La Squadra Medica, Steve Jobs e il Tumore al Pancreas

Steve Jobs, fondatore della Apple, è mancato circa 6 anni fa a causa di un tumore endocrino al pancreas, forma tumorale meno aggressiva rispetto al tumore esocrino che purtroppo colpisce il 95% dei pazienti di tumore al pancreas.

Molto è stato detto e scritto a riguardo dell’approccio utilizzato durante i primi 9 mesi della sua malattia, ricorso a cure non tradizionali, e se questo ritardo avesse avuto un impatto negativo sulle successive cure chirurgiche e chemioterapiche. Anche nel caso di quest’ultime alcuni medici hanno avuto da obiettare, non è chiaro sulla base di quali evidenze, se fosse stato opportuno procedere con l’intervento chirurgico, procedura di Whipple.

C’è una considerazione che comunque può essere utile e spunto di riflessione importante sul come affrontare una malattia complessa e sistemica quale quella del tumore del pancreas: l’opportunità di utilizzare una squadra di medici specializzati piuttosto che rivolgersi a diversi medici, magari eccellenze nel singolo settore professionale. L’approccio integrato di una squadra medica con competenze trasversali sul tumore del pancreas è un valore, https://www.tumorepancreas.com/squadra-medica/.

Ecco quanto scritto nel  post: “And one more thing about Steve Jobs battle with cancer”, http://bit.ly/2jfaJrD

Lui [Steve Jobs] ha capito che si stava confrontando con un tipo di problema che non avrebbe mai permesso che accadesse  alla Apple. Le sue cure erano frammentate invece che essere  integrate. Ogni singolo problema era trattato da differenti specialisti – oncologo, medico del dolore, nutrizionista, epatologo, ematologo – senza un un approccio coordinato e coeso. “Uno dei grossi problemi della sanità è la mancanza di un regista per ogni caso”

In termini generali questo problema è ben noto: l’insieme delle soluzioni ottime di problemi locali non corrisponde alla soluzione ottima del problema globale.

È chiaro che nella situazione italiana questo tipo di approccio, utilizzare i centri ad alta specializzazione, non è logisticamente agevole perché questi si contano sulla punta di una mano e sono geograficamente concentrati nel Nord del paese. Ma può essere importante e utile almeno sincerarsi che l’ospedale presso cui ci si cura sia in collegamento con un centro ad alta specializzazione, https://www.tumorepancreas.com/la-chirurgia-pancreatica-italia-report-marzo-2016/.

La Mediana NON È il Messaggio

Il saggio qui tradotto: “The Median Isn’t the Message”, rappresenta il  contributo di Stephen Jay Gould ad una corretta interpretazione delle statistiche in campo medico con particolare riferimento alle statistiche di sopravvivenza dei malati di cancro. Gould cerca di rendere chiaro che si commette un grave errore se si considera una misura della tendenza principale, la mediana, come il valore più probabile di sopravvivenza di un malato di tumore. Ebbene molte persone, medici compresi purtroppo, lo commettono. Il dato: “Otto mesi di mortalità mediana” viene erroneamente interpretato come: “Probabilmente morirò tra otto mesi”. Invece vuol dire: se prendiamo tutti i malati di tumore al pancreas con una mediana di sopravvivenza di otto mesi vuole semplicemente dire metà vivrà meno di otto mesi e metà vivrà più di 8 mesi.  che Gli indici statistici sono strumenti in grado di rappresentare aggregati di numeri in maniera sintetica ed astratta  senza comunque essere in grado di tener conto delle differenze che caratterizzano ogni singolo paziente.

La versione originale del saggio si può trovare al seguente link: http://bit.ly/2ji0IXC.

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“La mia vita ha di recente incrociato, in un modo molto personale, due tra gli aforismi più celebri di Mark Twain. Uno lo lascerò per la fine di questo saggio. L’altro (a volte attribuito a Disraeli), individua tre specie di menzogne, ognuna peggiore di quella che la precede: le bugie, le maledette bugie e le statistiche.

Si consideri l’esempio standard dello stiracchiamento della verità  attraverso i numeri – una situazione molto rilevante per la mia storia. La statistica ci descrive diverse misure di una “media” o  tendenza centrale di un fenomeno. La media aritmetica è il nostro consueto concetto di una media complessiva – si sommano gli oggetti e li si divide per il numero di partecipanti (100 barre di caramelle raccolte per 5 bambini per il prossimo Halloween  darà correttamente  come risultato  20 barre per ogni bambino). La mediana, una diversa misura di tendenza centrale, è il punto a metà strada. Se mettiamo in fila cinque bambini per l’altezza, il “bambino mediano” è più basso di due e più alto rispetto agli altri due (e potrebbe avere difficoltà a raggiungere la loro quota media del caramelle). Un politico al potere potrebbe dire con orgoglio, “il reddito medio dei nostri cittadini è di $ 15.000 per anno”. Il leader dell’opposizione potrebbe ribattere: “Ma la metà dei nostri cittadini rendere meno di 10.000 $ all’anno.” Entrambi hanno ragione, ma nessuno dei due utilizza la statistica con obiettività impassibile. Il primo invoca una media, il secondo una mediana. (Le medie sono maggiori delle mediane in questi casi, perché un milionario può pesare di più di  centinaia di persone povere nel calcolo della media, ma può controbilanciare una sola persona povera nel calcolo della  mediana).

Il problema più grande è che crea una diffusa sfiducia o disprezzo per la statistica è più preoccupante. Molte persone fanno un’infelice e non valida separazione tra cuore e mente, o sentimento ed intelletto. In alcune culture contemporanee, confortate  da atteggiamenti stereotipati tipiche della California del Sud, i sentimenti vengono esaltati come i più “reali” e l’unica base adeguata per l’azione – se ci si sente bene, fallo – mentre l’intelletto riceve poca attenzione in quanto stereotipo di  un  elitarismo fuori moda. Le statistiche, in questa assurda dicotomia, spesso diventano il simbolo del nemico. Come ha scritto Hilaire Belloc, “Le statistiche sono il trionfo del metodo quantitativo, e il metodo quantitativo è la vittoria della aridità e della morte.”

Questa è una storia personale di statistiche, correttamente interpretate, in maniera profondamente incoraggiante  e  in un modo che ti riporta alla vita. Così facendo si dichiara guerra santa al declassamento dell’intelligenza raccontando una piccola storia sull’utilità dell’arido sapere accademico della scienza. Cuore e testa sono punti focali di un solo corpo, di una personalità.

Nel luglio 1982 mi è stato diagnosticato un  mesotelioma addominale, una forma tumorale rara e grave di solito associata all’esposizione all’amianto. Quando ho ripreso conoscenza dopo l’intervento chirurgico, ho chiesto come  mia prima domanda al mio medico e chemioterapista “Qual è il miglior letteratura scientifica sul mesotelioma?” Lei ha risposto, con un tocco di diplomazia (l’unica dipartita che abbia mai fatto dalla franchezza diretta), che la letteratura medica non ha nulla di veramente che valga la  pena di leggere ariguardo.

Naturalmente, cercando di mantenere un intellettuale lontano dalla letteratura scientifica funziona quanto la raccomandazione di castità all’Homo Sapiens, il primate con la più forte predisposizione sessuale. Appena ho potuto camminare ho fatto la strada più corta verso la biblioteca medica Countway di Harvard e ho inserito mesotelioma nel programma di ricerca bibliografica del computer. Un’ora più tardi, circondato dalla più recente letteratura sul mesotelioma addominale, mi resi conto di colpo del perché il mio medico mi aveva dato quel consiglio. La letteratura non avrebbe potuto essere più brutalmente chiara: il mesotelioma è incurabile, con una mortalità mediana di solo otto mesi dopo la diagnosi. Mi sono seduto stordito per circa quindici minuti, poi sorrisi e mi dissi: così è per questo motivo che non mi hanno dato qualcosa da leggere. Poi, grazie al cielo, la mia mente ha iniziato a lavorare di nuovo.

Se la poca conoscenza può essere pericolosa, io ero incappato in un classico esempio. L’attitudine chiaramente conta nella lotta contro il tumore. Noi non sappiamo perché (dalla mia  prospettiva materialistica vecchio stile mi viene  il sospetto che siano i feedback degli stati mentali sul sistema immunitario). Ma in generale se prendiamo le persone con lo stesso tipo di tumore per età, classe, salute, status socio-economico, e compariamo quelli con un atteggiamento positivo, con una forte volontà e senso per la vita, che abbinano l’impegno a lottare con una risposta attiva nel cercare di aiutare le proprie cure, queste tendono a vivere più a lungo rispetto a chi ha un’accettazione passiva di qualunque cosa dicano i dottori. Pochi mesi dopo ho chiesto a Sir Peter Medawar, il mio guru scientifico personale premio Nobel in immunologia, quale potrebbe essere la migliore ricetta per il successo contro il cancro. “Una personalità sanguigna”, ha risposto. Fortunatamente (poiché una persona non può cambiare se stesso e per uno scopo preciso con un breve preavviso), io sono abbastanza equilibrato e fiducioso proprio in linea con questo atteggiamento positivo.

Da qui il dilemma per i medici umani: dal momento che l’atteggiamento conta in modo critico, dovrebbe una prognosi così cupa essere pubblicizzata, soprattutto perché poche persone hanno conoscenza sufficiente di statistica per valutare ciò che le affermazioni significano veramente? Anni di esperienza e di studi trattati in maniera quantitativa sull’evoluzione su scala ridotta delle lumache di terra delle Bahamas, mi hanno consentito di sviluppare questa conoscenza tecnica – e sono convinto che queste conoscenze abbiamo svolto un ruolo importante nel salvare la mia vita. La conoscenza è infatti potere, come diceva Bacon.

Il problema può essere esplicitato brevemente così: Cosa significa “mortalità mediana di otto mesi” nel nostro vernacolo, ovvero nel nostro gergo tecnico? Ho il sospetto che la maggior parte delle persone, senza una formazione in statistica, interpreterebbe tale affermazione come: “Io probabilmente morirò in otto mesi” – conclusione ultima che deve essere evitata, dal momento che non è così, e dal momento che l’atteggiamento conta così tanto. Ovviamente non ero felicissimo, ma non ho neanche interpretato questa prognosi in questo modo banale. La mia formazione tecnica godeva di una prospettiva diversa su “otto mesi di mortalità mediana.” Il punto è  sottile, ma profondo – perché incarna il modo peculiare di pensare tipico nel mio campo della biologia evolutiva e della storia naturale.

Noi tuttora ci portiamo dietro un bagaglio storico di un’eredità culturale platonica che cerca l’essenza precisa  e i confini ben definiti dei problemi. (Così speriamo di trovare un ”inizio della vita” univoco o  la “definizione di morte”, anche se percepiamo la natura come un continuum irriducibile.) Questo eredità culturale platonica, con la sua enfasi in distinzioni chiare e entità separate immutabili, ci porta a vedere le misure statistiche di tendenza centrale in maniera errata, anzi opposte all’interpretazione corretta  del nostro mondo vero di differenze e  sfumature. In breve, interpretiamo le medie e le mediane come le “realtà” inconfutabili e le differenze che tra i numeri che ci permettono di calcolarle  come un insieme di misure transitorie e imperfette di questa essenza nascosta. Se la mediana è la realtà e le differenze o varianti  intorno alla mediana solo un mezzo per il suo calcolo, l’interpretazione  “io sarà probabilmente morti in otto mesi” può passare come una interpretazione ragionevole.

Ma tutti i biologi evoluzionisti sanno che le differenze, le varianti,  sono di per sé  l’essenza irriducibile della natura. Le differenze o le varianze sono solo la dura realtà, non un insieme di misure imperfette per una tendenza centrale. Medie e mediane sono delle astrazioni. Pertanto, ho guardato le statistiche di mesotelioma in modo diverso – e non solo perché io sono un ottimista che tende a vedere la ciambella al posto del buco, ma soprattutto perché so che le varianti sono la realtà. Ho dovuto immergermi nelle varianti.

Quando ho saputo della mediana di otto mesi, la mia prima reazione intellettuale è stata: bene, la metà delle persone vivranno più a lungo di otto mesi; ora quali sono le mie probabilità di essere in quella metà. Ho letto per un’ora furiosamente e nervosamente e ho concluso con sollievo: dannatamente buone. Possedevo ogni una delle caratteristiche che conferiscono una probabilità di vita più lunga: ero giovane, la mia malattia era stata scoperta in una fase relativamente precoce, potevo avere le migliori cure mediche del paese, avevo un mondo per cui vivere, sapevo come leggere i dati correttamente e non disperarmi.

Un altro aspetto tecnico mi ha dato maggiore fiducia. Ho immediatamente riconosciuto che la distribuzione delle varianze  sulla mediana di otto mesi  era quasi certamente essere quella che gli statistici chiamano “asimmetrica a destra.”. (In una distribuzione simmetrica, il profilo delle varianze a fianco della tendenza centrale è un’immagine speculare sia verso destra sia verso sinistra. Nelle distribuzioni asimmetriche, le variazioni su un lato della tendenza centrale è più disteso -. Distorta a sinistra se protesa verso sinistra, distorta a destra distorta se protesa verso destra.) Riflettevo inoltre che la distribuzione delle varianze doveva essere distorta a destra. Dopo tutto, la parte sinistra della distribuzione contiene lo zero come limite inferiore irrevocabile  (il mesotelioma può essere identificato solo alla morte o prima). Così, non c’è molto spazio per la parte più bassa (o a sinistra) della prima metà di distribuzione – deve essere compressa tra zero e otto mesi. Ma la parte superiore (o a destra) della seconda metà può estendersi per anni e anni, anche se nessuno in ultima analisi, sopravvive. La distribuzione doveva essere di distorta a destra, e avevo solo bisogno di sapere quanto lunga era la coda dei numeri a destra – alla fine  avevo già concluso che il mio buon profilo  mi rendeva  un buon candidato per quella parte della curva a destra.

La distribuzione era davvero, fortemente distorta a destra, con una lunga coda (comunque piccola) che si estendeva per diversi anni al di sopra della mediana otto mesi. Non ho visto alcun motivo per cui non avrei dovuto essere parte di quella piccola coda, e ho tirato un lungo sospiro di sollievo. La mia conoscenza tecnica mi aveva aiutato. Avevo letto il grafico in modo corretto. Avevo chiesto la domanda giusta ed avevo trovato le risposte. Avevo ottenuto, con ogni probabilità, il più prezioso di tutti i doni possibili in tali circostanze – un consistente lasso di tempo. Non avrei dovuto fermarmi e seguire immediatamente l’ingiunzione di Isaia ad Ezechiele: sistema la tua casa e preparati a morire. Avrei avuto il tempo per pensare, per pianificare e per combattere.

Le armi nelle battaglie sono numerose, e nessuna è più efficace di quella dell’umorismo. La mia morte è stata annunciata in una riunione da alcuni miei colleghi in Scozia, e ho così sperimentato il delizioso piacere di leggere il mio necrologio scritto da uno dei miei migliori amici (il tipo era dubbioso e fece delle verifiche, anche lui è uno statistico; e non si aspettava di trovarmi così lontano dalla coda di sinistra). Ancora, l’incidente mi dato l’opportunità per la mia  prima bella risata dopo la diagnosi. Pensate, ho quasi avuto modo di ripetere più famosa frase di Mark Twain: le notizie della mia morte sono fortemente esagerate.”

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Stephen Jay Gould, PhD, (1941-2002) . Gould è stato un biologo evoluzionista, professore a Harvard University and alla New York University, e un acclamato autore di saggi e libri di scienza. All’età di 41 anni gli è stato diagnosticato una forma rara di tumore allo stomaco.

 

Nuovo Farmaco, PEGPH20, per la Cura del Tumore del Pancreas

Il 2017 è cominciato con l’annuncio da parte della società  Halozyme Therapeutics  di  alcuni risultati positivi per una sperimentazione clinica di Fase 2 per un nuovo farmaco per la lotta contro il cancro al pancreas.

Il nome del farmaco è: PEGPH20.

L’organizzazione della sperimentazione clinica

Nello studio, un gruppo di partecipanti è stato randomizzato a ricevere PEGPH20 in combinazione con lo standard di trattamento di cura di prima linea: Abraxane® (nab-paclitaxel) più gemcitabina. Questo braccio  è stato chiamato PAG. I risultati del braccio PAG sono stati confrontato con un gruppo di controllo di pazienti trattati con Abraxane e gemcitabina.  A questo secondo braccio è stato dato il nome AG.

Risultati pubblicati

• la mediana di sopravvivenza libera da progressione nel braccio PAG è stata di 9,2 mesi rispetto a 6,0 mesi del braccio AG.

• Il tasso di risposta globale è stata del 50% del braccio PAG rispetto al 33% del braccio AG.

• la mediana del tasso di sopravvivenza è risultata simile: 11,8 mesi per il braccio PAG rispetto ai 10,9 mesi del braccio AG.

Che cosa è esattamente il PEGPH20?

Il PEGPH20 è una versione sintetica di un enzima naturale che rompe l’acido ialuronico , HA, nel tumore.

L’acido ialuronico è noto a chi soffre o ha sofferto di dolore alle ginocchia causate da osteoartrosi perché molto probabilmente avrà fatto delle iniezioni di acido ialuronico.

Ma l’acido ialuronico potrebbe anche essere la causa della resistenza del tumore al pancreas alle cure chemioterapiche
(undruggable).

Sembrerebbe che alcuni tumori maligni, come il tumore del pancreas, in realtà producono molto acido ialuronico  che potrebbee esser collegato  a una prognosi peggiore.

Come funziona il farmaco PEGPH20

L’acido ialuronico attira verso il tumore tutta l’acqua dei tessuti circostanti.

Tutta questa acqua crea una sorta di gel che crea molta pressione nelle cellule tumorali. Ed è proprio questa pressione che causerebbe dei cambiamenti nel tumore rendendolo resistente alle cure chemioterapiche. L’idea di base è quella di utilizzare il PEGPH20 per abbassare la pressione nelle  cellule tumorali distruggendo l’acido ialuronico attraverso l’enzima PEGPH20. Questo consentirebbe ai farmaci chemioterapici di raggiungere le cellule tumorali e distruggerle.

Sperimentazione Clinica di Fase III

È stata da poco stata avviata una sperimentazione clinicaa livello internazionale per i  tumori del pancreas metastatici  per questo nuovo farmaco. Anche l’Italia è coinvolta in questa sperimentazione clinica.Le informazioni relative ai centri italiani che partecipano alla sperimentazione si possono trovare al seguente link: http://bit.ly/2jpV3ml.

Introduzione all’Immunoterapia dei Tumori

L’immunoterapia dei tumori è un termine che in questo periodo riscuote molto interesse grazie ai suoi straordinari successi ottenuti nella cura di diversi tipi di tumore.

Innanzi tutto cosa si intende per immunoterapia? Qualsiasi tipo di cura che sfrutti il sistema immunitario ed in particolare le sue cellule, come la “terapia adottiva cellulare” (Adoptive Cell Transfer), o alcune sue “armi” quali gli anticorpi (molti sono quelli usati nella terapia dei tumori), o ancora che lo sfrutti nel suo insieme attraverso un vaccino.

L’immunoterapia ha origini nel lontano 1891 grazie ad un chirurgo di nome William Coley che osservò come le infezioni post-operatorie favorivano la regressione dei tumori. Ipotizzando che la causa fosse l’attivazione del sistema immunitario, ed in particolare dei nostri “poliziotti”, i linfociti T che controllano quotidianamente lo stato di salute delle nostre cellule, provò ad indurre infezioni nei pazienti malati di cancro iniettando dei batteri inattivati. I risultati di questi primi esperimenti non sono ovviamente provanti e non sono paragonabili con i risultati moderni, tuttavia già al termine del XIX secolo iniziava a prendere piede il concetto rivoluzionario di immunoterapia nel trattamento oncologico e di come il sistema immunitario potesse essere stimolato a reagire con maggior forza contro i tumori.

Se, infatti, le armi classiche, quali la radioterapia e la chemioterapia mirano al tumore, l’immunoterapia va ad attivare il sistema immunitario del paziente trattando il cancro come un’infezione. L’immunoterapia si unisce alla chirurgia ed ai trattamenti canonici quali chemio e radioterapia, non sostituendosi ad essi ma fornendo un valido adiuvante.

Checkpoint immunitari e immunostimolanti

Uno tra gli approcci immunoterapici più promettenti è quello che agisce sui cosiddetti checkpoint immunitari: punti di controllo che normalmente impediscono al nostro sistema immunitario di diventare troppo distruttivo aggredendo le cellule sane. A innescare quest’autoregolazione sono molecole quali il PD-L1 che, legandosi al recettore PD-1, presente sulla superficie dei linfociti T e di altre cellule del sistema immunitario, segnala ai linfociti di spegnersi. Alcune cellule tumorali sfruttano questi meccanismi per sfuggire al controllo del sistema immunitario.

Le nuove terapie immunologiche si basano sulla somministrazione di anticorpi in grado di ostacolare il legame dei recettori CTLA-4 (anticorpo ipilimumab) e PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) con i propri ligandi. L’approvazione all’uso in clinica è seguita a studi che ne dimostravano l’efficacia in pazienti affetti da melanoma e da carcinoma renale nel prolungare la sopravvivenza. Ad oggi questi anticorpi sono stati approvati anche per il trattamento di pazienti affetti da tumore polmonare. Sono invece ancora fermi alle prime fasi della sperimentazione clinica gli studi inerenti il tumore del pancreas.

Più recentemente sono emersi nuovi dati su una molecola chiamata CD40, che è espressa dalle cellule del sistema immunitario che normalmente presentano i frammenti di patogeni o di proteine modificate ai linfociti T poliziotti, promuovendone la loro attivazione. È stato dimostrato che l’utilizzo di anticorpi anti-CD40 che mimano, pertanto, la presenza delle cellule esprimenti il CD40, riescono ad ingannare i linfociti T riattivandoli e aumentando l’efficacia delle risposte immunitarie. In numerosi modelli preclinici e clinici si è visto che combinando gli anticorpi agonisti del CD40 con la chemioterapia, si aumenta l’efficacia di quest’ultima.

Gli agonisti del CD40 sono stati testati anche nel trattamento del tumore del pancreas (Beatty et al, Science, 2011) e diversi studi clinici di fase II sono stati attivati per valutare l’efficacia di questi anticorpi in combinazione con la chemioterapia in pazienti con tumore del pancreas localmente avanzato o metastatico, e in pazienti resecabili in combinazione con la gemcitabina prima della resezione e a seguire come terapia adiuvante alla radioterapia. Uno studio simile a questo sta valutando l’effetto di una combinazione tripla: la gemcitabina, l’anti-CD40 e il vaccino GVAX prima e dopo la resezione chirurgica sempre in pazienti affetti da tumore del pancreas resecabile o al limite della potenziale resezione. Non tutti i risultati sono già stati pubblicati; si sa che non si è verificata tossicità o reazioni autoimmuni gravi legati alla somministrazione di questo farmaco, ma occorre ancora capire a fondo il meccanismo di azione dell’anticorpo prima di poterlo vedere entrare in clinica.

Un altro grosso filone di ricerca si concentra sullo sviluppo di anticorpi monoclonali in grado di bersagliare delle molecole di superficie che mediano la migrazione delle cellule tumorali e quindi l’eventuale formazione delle metastasi. Queste molecole dirigono il movimento delle cellule legandosi ad un recettore presente sulle cellule tumorali. Molto frequentemente le cellule tumorali esprimono grosse quantità del recettore CXCR4 che lega la chemochina CXCL12, soprattutto cellule di linfomi, leucemie e mielomi: l’interazione tra queste due molecole regola la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali, rappresentando quindi un bersaglio attraente. Per quanto riguarda il pancreas è stato attivato un trial di fase I che si concluderà nel 2017.

L’immunoterapia sicuramente offre diversi vantaggi rispetto alle terapie convenzionali, quali ad esempio colpire potenzialmente tutte le cellule tumorali, anche quelle in punti non facilmente raggiungibili dal chirurgo o in caso di metastasi. Inoltre, grazie alla capacità di “ricordare” ovvero grazie all’instaurarsi di una memoria immunitaria del sistema immunitario, sarebbe un utile strumento per prevenire la comparsa delle recidive. L’immunoterapia, infine, dovrebbe presentare effetti collaterali più contenuti di un trattamento chemio o radioterapico. Il rovescio della medaglia è che, seppur nata più di un secolo fa, è una tecnica relativamente nuova. Rimangono pertanto da chiarire ancora molti aspetti inerenti il funzionamento delle diverse popolazioni del sistema immunitario che potrebbero aiutare a capire perché in alcuni pazienti provochi la scomparsa dei tumori ed in altri si riveli un insuccesso.

Genetica e Cambiali Mediche Non Onorate

La storia della scienza è piena di cambiali mediche, promesse di cure, non onorate. Però è difficile trovare qualche disciplina della scienza che non abbia creato maggiori aspettative di progresso rispetto a quella della genetica medica.

Le previsioni e i proclami nel campo della genetica che anticipavano e continuano a prevedere soluzioni miracolose vicine nel tempo rispetto ad una grandissima varietà di patologie  abbondano. In particolare la retorica  e il flusso di notizie e promesse intorno alla medicina di precisione sta creando  un’aspettativa soprattutto nei pazienti che ancora una volta rischia di non essere soddisfatta. La conoscenza del genoma di un paziente  e delle sue mutazioni purtroppo non consentirà a brevissimo il passaggio ad una medicina predittiva e personalizzata. Oggi questo è un obiettivo ma non è chiaro quando e come sarà raggiunto su larga scala.

Un po’ di storia può essere utile per mettere le precedenti affermazioni in un contesto meno vago. Nel 2011 su Nature, http://go.nature.com/2hKgDh6, Lery Hood inizia il suo articolo con un’affermazione, una cambiale medica, alquanto impegnativa: La medicina nei prossimi 10 anni passerà da disciplina reattiva a disciplina proattiva. Nel 2003, http://bit.ly/2hT4Z7h, Andrew C von Eschenbach, capo del National Cancer Institute, aveva definito l’obiettivo di eliminare morte e sofferenza a causa dei tumori. Nessun dubbio sulla buona fede o sulla voglia e l’impegno di onorare questi impegni però la storia supportata dalla conoscenza della complessità della biologia umana avrebbe dovuto aiutare a mettere queste affermazioni più nella sfera degli auspici che non in quella degli impegni. Nel 2014, Jonathan Eisen, professore al Genome Center della University of California, Davis, ha stilato una lunga  lista di articoli che contengono esagerazioni intorno al progetto del genoma.

Questa situazione è complicata ed amplificata dall’opportunità di importanti profitti individuata dalle aziende di biotecnologia nel campo dei test genetici. Sono diverse le aziende  presenti sul mercato che forniscono analisi del genoma per meno di 1.000€. Il problema poi è chi analizza e fornisce consigli sulla base di queste analisi. A supporto di un approccio consapevole e critico a quanto viene proposto sul mercato ci sono i risultati pubblicati in un articolo del Journal of American Medical Association Oncology, http://bit.ly/2hvbf3L,  dove è stato verificato che due aziende che forniscono servizi di test genetici, Foundation Medicine e Guardant Health,  hanno prodotto risultati e suggerimenti di cure con significative discrepanze  su un piccolo campione di pazienti affetti da tumore.

A supporto di alcuni dubbi sull’enfasi eccessiva nella ricerca dell’accoppiamento gene mutato-farmaco è stato pubblicato uno studio, http://go.nature.com/2gZ8xVc,  di uno dei più prestigiosi ospedali per la cura dei tumori, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA,  con  alcune conferme sulle aspettative  ottimistiche di cura a fronte dell’accoppiamento mutazione genetica e farmaco. Su un campione di 2.600 pazienti solo il 6.4% dei pazienti ha risposto positivamente all’ipotetico accoppiamento ideale tra gene mutato e farmaco. Non è casuale infatti che il titolo dello studio pubblicato su Nature Review sia: L’Illusione della Oncologia di Precisione. Un filone di ricerca più promettente sembra essere quello dello sviluppo di farmaci associati a certe proteine generate dalle mutazioni genetiche, http://go.nature.com/2gZ8xVc.

Cosa fare allora? Come regolarsi?  Bisogna essere umili, finanziare la ricerca scientifica, riconoscere gli inevitabili errori di valutazione, strutturali nel mondo della ricerca,  e intraprendere nuove strade e non farsi abbagliare da valutazioni di tipo economico. Infine lo spirito critico basato sulla conoscenza scientifica deve essere il filtro fondamentale rispetto alle esagerazioni e al sensazionalismo dei media molto spesso alimentati dagli interessi dell’industria farmaceutica e biotecnologica e da una parte della classe medica.

Cosa Non Dire ad un Malato di Tumore

Qual’è la domanda più comune che si rivolge ad un paziente malato di tumore? Se avete pensato a: “Come stai?”, avete indovinato!

Per quanto queste parole possano sembrare piene di comprensione, nella maggior parte dei casi non sono d’aiuto e in qualche caso possono essere persino dannose.

La scoperta di una diagnosi di un tumore provoca le reazioni più disparate nei parenti e negli amici e può innescare affermazioni e commenti inappropriati benché le persone siano animate dalle migliori intenzioni. Altri invece non sapendo cosa dire e per paura di sbagliare evitano i pazienti, un comportamento che in alcuni casi è peggiore del commento sbagliato.

“Loving, Supporting, and Caring for Cancer Patient” di Stan Goldberg, professore emerito di Disordini Comunicativi alla San Francisco State University, ma soprattutto persona che all’età di 57 è stata diagnosticata con una forma aggressiva di tumore alla prostata affronta l’argomento dell’interazione con i malati di tumore. Nella sua esperienza racconta come le persone assumano il ruolo di animatori con frasi del tipo: “Non ti preoccupare”, “Tutto andrà bene”, “Combatteremo insieme questa battaglia”, “Una cura verrà sicuramente trovata”. La sua osservazione a riguardo è; “Parole di ottimismo possono anche funzionare nel breve periodo, ma a lungo andare possono anche indurre un senso di colpa se il tumore diventa più virulento e sconfigge anche gli sforzi più strenui da parte del paziente”

“Io dovevo confrontarmi con il problema che la mia vita potesse terminare velocemente, e nel caso questo non succedesse, in ogni caso la mia vita sarebbe drammaticamente cambiata. Il falso ottimismo non teneva in giusta considerazione quello che accadeva nel mio corpo. La scarsa sensibilità degli altri a questa situazione non era causata da una mancanza di sensibilità e attenzione  ma dal fatto che non conoscevano cosa poteva essere realmente utile”

Tra i suggerimenti sulle cose da non dire:

  • Evitare commenti del tipo: “Almeno hai perso quei chili di troppo che avevi”
  • Non parlare di altri pazienti con tumori simili, anche se poi alla fine sono finiti bene. Due tumori , purtroppo, non sono mai eguali
  • Non suggerire trattamenti che non hanno basi scientifiche
  • No dire “lo so come ti senti” perché è impossibile per una persona sana capire quello che il paziente sta passando
  • Non suggerire che lo stile di vita passato del paziente possa essere la causa della malattia, anche nel caso che possa avere realmente contribuito.
  • Non chiedere informazioni a riguardo della prognosi. Se il paziente vuole parlarne bene, diversamente bisogna mettere un freno alla propria curiosità
  • Non caricare il paziente con i propri sentimenti di angoscia. Se sei è in imbarazzo meglio dire “Non so cosa dire” piuttosto che rimanere in silenzio per evitare che la persona di fronte si senta abbandonata

Uno dei modi migliori in cui possiamo aiutare un paziente è quello di fargli la spesa, accompagnarlo dal dottore, prendersi cura dei bambini, … e  essere sicuri di poter dar seguito alla proposta fatta.

 

 

Liberamente tratto da “What not to Say to a Cancer patient”, Jane Brody, New York Times

Giornata Mondiale Tumore del Pancreas 2016 – Intervista Dott. Balzano

Radio24 in occasione della Giornata Mondiale del Tumore del Pancreas del 17 Novembre 2016  ha intervistato il dott. Gianpaolo Balzano, uno dei più prestigiosi chirurghi pancreatici italiani e Responsabile dell’Unità Funzionale di Chirurgia Pancreatica dell’Istituto Scientifico Ospedale S. Raffaele, per fare il punto della situazione sulla diagnostica e sulle cure di questa difficile malattia. Il dott. Balzano è anche uno degli autori del recente articolo sullo stato della chirurgia pancreatica italiana:  “Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis in Italy  di Gianpaolo Balzano, Giovanni Capretti, Giuditta Callea, Elena Cantù, Flavia Carle & Raffaele Pezzill.

Intervista Dott. Giampaolo Balzano a Radio24

OPZIONI DI CURA: LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE

Le Sperimentazioni Cliniche Offrono Opzioni di Cura

Una sperimentazione clinica, nota comunemente con il nome inglese di clinical trial, è uno studio  nella ricerca per nuovi farmaci, combinazioni di farmaci  o per miglioramenti di cure esistenti, metodi di prevenzione o di rilevamento di malattie nelle fasi iniziali. Le sperimentazioni cliniche sono necessarie per verificare che nuove cure sviluppate nei laboratori apportino  benefici reali a persone affette da malattie quali il tumore del pancreas. Tali sperimentazioni sono sottoposte all’approvazione iniziale e a successivi controlli del Ministero della Sanità.

Le sperimentazioni cliniche vengono condotte in Fasi e ogni singola fase ha l’obiettivo di rispondere a delle questioni fondamentali della ricerca:

  • Fase I: i ricercatori testano il nuovo farmaco o trattamento su un piccolo gruppo di persone per la prima volta per valutare la sua sicurezza, un intervallo di dosaggio del farmaco sicuro, e per identificare gli effetti collaterali
  • FASE II: il farmaco o il trattamento è somministrato ad un numero maggiore di persone per verificare se è efficace su un campione più grande e per meglio valutare la sua sicurezza o rischiosità
  • FASE III: il farmaco o  il trattamento è somministrato ad un numero ancora maggiore di persone per avere delle conferme della sua efficacia, registrare i dati sugli effetti collaterali, comparare i risultati con i farmaci o i trattamenti utilizzati nella pratica corrente, raccogliere tutte quelle informazioni che consentiranno di utilizzare il farmaco o il trattamento in sicurezza
  • Phase IV: si eseguono degli studi dopo che il farmaco o trattamento è stato approvato e quindi disponibile pubblicamente in commercio per raccogliere ulteriori informazioni sull’efficacia e sugli effetti collaterali del farmaco sul lungo periodo  su vari segmenti della popolazione

 

Diagramma Prognosi e Trattamento.004

 

Di seguito un video su youtube in cui viene illustrato il concetto di Sperimentazione Clinica, clinical trial,  prodotto da un’associazione americana, The Pancreatic Cancer Action Network,  a supporto dei pazienti affetti da tumore del pancreas

[ Il video è inglese ma è possibile attivare i sottotitoli in italiano: cliccare sulla rotellina (Impostazioni),  si aprirà un menù: cliccate su Disattivati, vengono attivati i sottotitoli in inglese, ricliccate su Inglese, si apre un menù con la possibilità di selezionare i sottotitoli in Italiano ]

Ad esempio una delle Sperimentazioni Cliniche più importanti in corso nell’ambito del tumore del pancreas è l’utilizzo della combinazione di due farmaci, la Gemcitabina e l’Abraxane, come terapia adiuvante a valle di un intervento chirurgico di rimozione di un carcinoma pancreatico. Tale sperimentazione è nella Fase III.

Dettagli maggiori possono essere trovati nel sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA, che ha la supervisione di tutte le sperimentazioni cliniche.

Dove trovare la lista delle sperimentazioni cliniche?

Una ricerca sul sito dell’European Union Clinical Trials Register:

è uno dei possibili modi per trovare informazioni sulle sperimentazioni cliniche o clinical trials disponibili in Italia.

Purtroppo la ricerca sulle sperimentazioni cliniche in corso nel nostro paese sul sito dell’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco, rimanda al sito European Union Clinical Trials Register  dove tutte le informazioni sono pubblicate nella sola lingua inglese e in un formato non immediatamente comprensibile e fruibile da gran parte dei pazienti. Una comparazione della qualità delle informazioni e la comprensibilità disponibili ai cittadini in altri paesi è semplicemente imbarazzante a sfavore del nostro paese. Ci si chiede quale sia la reale missione e la cultura di agenzie che lavorano nell’ambito della sanità pubblica.

 

Sono utili o bisogna starne lontani?

Non è così inusuale trovare una comprensibile diffidenza da parte dei pazienti quando a questi viene proposto l’arruolamento, espressione terribile, nella sperimentazione clinica di un farmaco. A supporto del fatto che nella cultura italiana ci sia una certo dose di scetticismo non disaccoppiata ad una scarsa informazione sull’argomento basta eseguire il seguente esperimento: fare ricerca su youtube con il termine inglese clinical trials e una con sperimentazione clinica. Nel primo caso, clinical trials, la prima pagina di risultati sarà popolata con video che spiegano che cos’è un clinical e perché sono importanti; nella seconda ricerca, sperimentazioni cliniche, la prima pagina di risultati sarà popolata  con diversi video che parlano di aspetti formali. In altre parole dalla due ricerche emergono il pragmatismo della cultura anglosassone rispetto alla cultura burocratica formale italiana. Ovviamente un approccio consapevole all’utilizzo di farmaci non ancora disponibili in commercio è caldamente consigliato però nel caso del tumore del pancreas caratterizzato da una  prognosi tipicamente sfavorevole l’utilizzo di farmaci sperimentali in alcuni casi può essere determinante se non per una cura definitiva almeno per un prolungamento del tempo di sopravvivenza.

Questo è un aspetto chiave nel determinare una possibile strategia di cura del tumore: ad esempio prolungare la vita di un paziente per due anni crea una finestra temporale di opportunità per accedere a nuovi farmaci o trattamenti che nel frattempo si siano resi disponibili. Questo approccio è consigliato da Vincent DeVita, oncologo tra i più accreditati a livello internazionale, capo del National Cancer Institute, NCI, dal 1993 al 2003, autore di uno dei testi universitari di oncologia più utilizzati  e di un recente libro, The Death of Cancer, in cui delinea proprio questo tipo di strategia di cura polemizzando pesantemente con la FDA, l’agenzia americana preposta alla sperimentazione e approvazione di nuovi farmaci, per la lentezza e la scarsa flessibilità fornita a malati con prognosi particolarmente negative.

Quindi una valutazione del rischio complessivo associato alla malattia, al suo stadio, alla prognosi e alle cure disponibili comparato con i rischi associati ad un farmaco in fase sperimentale può essere la base razionale per la scelta di una strategia di cure da intraprendere.

 

LA CHIRURGIA PANCREATICA IN ITALIA – REPORT MARZO 2016

La Chirurgia Pancreatica in Italia – Report Marzo 2016

Improvvisamente, come un fulmine a ciel sereno, si scopre che una persona cara potrebbe avere un tumore al pancreas. Tutti noi arriviamo ovviamente impreparati nell’affrontare una simile situazione. Cosa si può fare, a chi ci si può rivolgere? A tal riguardo cominciano ad emergere alcune indicazioni basate su fatti e numeri non sul sentito dire dell’amico dell’amico.

A marzo 2016 è stato un pubblicato un articolo sulla rivista della Hepato-Pancreatic-Biliary Association importante  per la comprensione dello stato della chirurgia pancreatica in Italia:

Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis in Italy  di Gianpaolo Balzano, Giovanni Capretti, Giuditta Callea, Elena Cantù, Flavia Carle & Raffaele Pezzill

L’articolo in inglese può essere scaricato al seguente link: http://bit.ly/1NvVJka

Perché i dati raccolti e analizzati in questo articolo sono importanti? Fino a quando non si è coinvolti, direttamente o indirettamente, in pochissimi sanno che gli interventi di chirurgia pancreatica sono  tra i più complessi tra tutti gli organi dell’apparato addominale.  Di conseguenza la scelta di una squadra medica per un eventuale intervento chirurgico al pancreas va ponderata con molta attenzione.  La disponibilità quindi di dati validati su questo tipo di chirurgia è molto importante e può essere uno dei fattori potenzialmente discriminante nella selezione dell’ospedale.

È utile sapere che esistono tutta una serie di pubblicazioni e raccomandazioni a livello internazionale, http://bit.ly/1TdaTNo, che consigliano di sottoporsi a interventi di chirurgia pancreatica in centri specializzati ad altissimo volume di interventi, in altre parole viene consigliato di farsi operare in quegli ospedali in cui ci sia una squadra di chirurghi con grande esperienza e che continuino ad eseguire interventi in quantità consistenti.

Lo studio menzionato si basa su dati sugli interventi di chirurgia pancreatica in Italia raccolti dal Ministero della Sanità tra il 210 e 2012. Questi dati  sono stati poi elaborati secondo degli schemi classici della statistica e interpretati sulla base di competenze mediche. Uno dei maggiori risultati dell’articolo è la classificazione degli ospedali per numero di interventi di chirurgia pancreatica eseguiti nell’anno:

  1. volume bassissimo, meno di 6 interventi: 408 ospedali pari al 75% del totale
  2. volume basso, tra 10 e 26 interventi: 76 ospedali  pari al 14% del totale
  3. volume medio, tra 27 e 57 interventi: 37 ospedali  pari al 6,8% del totale
  4. alto volume, tra 58 e 141 interventi: 17 ospedali pari al 3,1% del totale
  5. altissimo volume, sopra i 141 interventi: 6 ospedali pari all’1,1% del totale

Si sottolinea come questo schema di classificazione sia in sintonia con le raccomandazioni a livello internazionali. Le tabelle seguenti danno una rappresentazione grafica dei dati elencati sopra e mettono in luce anche in maniera disarmante  alcune situazioni degne di attenzione, molta attenzione,  per i pazienti di tumore al pancreas: in Italia ci sono 408 ospedali che eseguono a vario titolo pochissimi interventi di chirurgia pancreatica all’anno. È difficile pensare che qualcuno si possa sottoporre ad un tale intervento così complesso  in uno di questi ospedali se fosse consapevole delle raccomandazioni generali e della qualità dei risultati.

Classificazione Ospedali per Volumi - Barre

Gli stessi dati rappresentati sotto forma di diagramma a torta illustrano visivamente l’esiguità del numero di centri ad altissimo volume.

Grafico a Torta - Ridotta - TIFF

Qual’è a soglia che definisce un centro ad altissimo volume?  Più di 141 interventi all’anno!

Quali sono gli ospedali in Italia che eseguono più 141 interventi all’anno di chirurgia pancreatica? Sono sei e purtroppo l’articolo non menziona i nomi di questi ospedali. Sulla base delle mie ricerche personali tra i sei centri ad ad altissimo volume ci sono i seguenti tre:

  • Centro di Chirurgia del Pancreas di Verona
  • Divisione di Chirurgia Pancreatica del San Raffaele di Milano 
  • Unità Operativa Complessa di Chirurgia Generale dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.

Negli ultimi anni anche l’ospedale Humanitas ha incrementato sostanzialmente il numero di interventi di chirurgia pancreatica. La Regione Piemonte è l’unica al momento con  delle stringenti indicazioni e piano operativo per ridurre il numero di ospedali che possono operare nel campo della chirurgia pancreatica.

Questa classificazione è rilevante perché con i dati messi a disposizione per la chirurgia resettiva del tumore del pancreas si hanno anche delle indicazioni sulla  qualità degli interventi eseguiti, ad esempio, il vitale tasso di mortalità. E non è un gioco di parole.

Tasso Mortalità - Dimensione ridotta - Jpeg

Inoltre nel grafico sottostante si può vedere che la probabilità di subire un intervento chirurgico di tipo palliativo o esplorativo è molto più alta negli ospedali a basso volume, 62,5%, rispetto al 24.4% degli ospedali ad altissimo volume. In altre parole la probabilità di subire un intervento non necessario è abbastanza alta negli ospedali a basso volume, una delle ragioni della scelta della parola overuse, utilizzo eccessivo, nel titolo dell’articolo di riferimento.

Chirurigia non Resttiva - Ridotta
Un altro dato su cui riflettere molto è il seguente: nel caso di tumore al pancreas senza metastasi e in alcuni casi borderline, una della diagnosi meno sfavorevoli in cui l’intervento chirurgico aumenta la probabilità di sopravvivenza e cura, il tasso di interventi negli ospedali ad altissimo volume è pari all’86.9% mentre negli ospedali a basso a volume decresce al 46.1%.

Da qui la necessità di far conoscere i dati di questa pubblicazione perché i pazienti possano meglio valutare l’ospedale dove farsi curare.

Quindi è importante accertarsi sul numero di interventi fatti sul tumore del pancreas dalla squadra di chirurghi con cui si sta parlando. Un commento importante: il termine numero interventi per squadra di chirurghi è importantissimo. Infatti potrebbe succedere che all’interno dello stesso ospedale ci siano più squadre di chirurghi che intervengono sul pancreas, ad esempio oltre a chirurghi del pancreas ci potrebbero essere i chirurgi della gastroenterologia o del reparto epatobiliare. Inoltre i dati sono relativi al 2012 e nel frattempo ci potrebbe essere stata della mobilità di chirurghi qualificati o di squadre di chirurghi sul territorio nazionale. Tutto ciò potrebbe in parte cambiare la lettura dei dati pubblicati. Resta valido però il principio: se ci si deve sottoporre ad un intervento di chirurgia pancreatica è consigliabile fare anche delle verifiche sul numero di interventi per anno eseguiti dalla squadra medica in considerazione.

Va altresì notato che il numero degli interventi non è il solo parametro da tenere in considerazione. Soprattutto nei casi borderline ci si può trovare di fronte a chirurghi interventisti, medici che tendono ad effettuare l’intervento chirurgico anche quando il quadro clinico, i rischi  e una valutazione vantaggi/svantaggi  suggerirebbero una decisione di strategia curativa differente. Per contro ci sono chirurghi estremamente prudenti che preoccupati soprattutto dal tasso di successo dei propri interventi tendono a non intervenire e a non assumere rischi in situazione il cui l’intervento chirurgico potrebbe aumentare le probabilità di allungamento della vita del paziente. La sfida, e di sfida si tratta, da parte del paziente è quella di valutare  qual’è il processo decisionale con cui i chirurghi hanno proposto o sconsigliato un intervento.

Di seguito il podcast  di una trasmissione del 30 Marzo 2016  di Debora Rosciani e Nicoletta Carbone su Radio 24 con un’intervista sull’argomento al dott. Gianpaolo Balzano, uno degli autori della pubblicazione citata all’inizio. Per ascoltarlo basta cliccare sul triangolo posizionato nella parte sinistra della barra sottostante.

Intervista al dott. Gianpaolo Balzano sui dati della ricerca sullo stato della chirurgia pancreatica

L’importanza di una squadra multidisciplinare di medici

C’è un altro aspetto rilevante da tenere in considerazione. La chirurgia pancreatica non vive in isolamento ma necessita del supporto e dell’integrazione di altre fondamentali competenze mediche quali: l’oncologia, l’ecoendoscopia, la patologia anatomica, la diagnostica radiologica, la radioterapia e, non ultima, la molto trascurata nutrizionistica. Di qui la necessità come paziente di poter contare su una squadra di medici. Bisogna avere presente che l’intervento chirurgico, nel 15-20% dei casi in cui  è praticabile,  è la prima tappa, importante ma solo la prima, di un viaggio lungo verso un’augurabile guarigione.

Fino a quando non si è dentro al problema riesce difficile valutare quando sia importante il lavoro di una squadra medica con differenti specializzazioni nell’affrontare una malattia così complessa come il tumore del pancreas. Il consiglio è: diffidare delle prime donne, c’è bisogno di medici bravi ma anche disponibili. Informatevi e confrontatevi senza timore reverenziali con i medici   a disposizione nel centro che state valutando. Ad esempio il chirurgo e l’oncologo che non collaborano su un caso è la premessa di di situazioni complicate e spiacevoli. Quando avrete due punti di vista diversi su un problema da questi due medici  su quali basi prenderete la vostra decisione? Va detto che  in molti casi l’organizzazione ospedaliera indipendentemente dalla volontà e dall’attitudine dei singoli medici non aiuta il lavoro di squadra. Quindi sta al paziente o più spesso ad un familiare del paziente farsi carico di quelle attività che coprono i buchi di comunicazione e integrazione all’interno di un percorso di cura.

La fatica di decidere

La fatica di decidere è stata la motivazione fondamentale per  condividere quanto vissuto e imparato  negli ultimi mesi. Si badi bene che questa è una situazione difficile da affrontare anche per gli specialisti quando il problema si manifesta su stessi, cioè quando il medico diventa paziente. Il caso di Elisa Long, statistica oncologa, che a 33 anni ha scoperto di essere affetta da una rara forma di tumore al seno è un caso emblematico in questo contesto: http://wapo.st/24VBbWv.

Quindi nessuna paura o imbarazzo a fare domande o ad apparire ignoranti su alcuni argomenti, la salute è il bene primario del paziente e l’ultima decisione spetta sempre a lei o a lui.