Perché non è facile avere nuovi farmaci per il tumore del pancreas

Viviamo in un’epoca in cui siamo costantemente bombardati da notizie eclatanti su nuovi farmaci che offrono cure per vari tumori. Fatte salvo poche eccezioni e per pochi tumori queste notizie sono esagerazioni da parte di media  e di giornalisti che attraverso titoli roboanti cercano di catturare l’attenzione del lettore. Purtroppo a volte quel lettore è un paziente o il familiare di un paziente che viene indotto a credere nella disponibilità di una cura quando, nelle migliore delle ipotesi, si sta parlando di studi di laboratorio i cui risultati verosimilmente non arriveranno mai sul banco di una farmacia. Una delle ragioni per cui  ci sono poche cure disponibili per molti tumori è l’incredibile complessità del lavoro richiesto per lo di sviluppo un nuovo farmaco.

I pazienti di tumore del pancreas vivono questo problema sulla loro pelle perché hanno ben chiaro il ristretto numero di opzioni di farmaci attualmente disponibili e la lentezza con cui ne arrivano nuovi come mostrato in figura.

 

Fonte: Michele Reni

Nel video  sottostante Riccardo Sabatini, fisico quantistico e imprenditore, illustra la complessità e la difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco e indica alcune promettenti opzioni che le tecnologie digitali stanno aprendo nel mondo della ricerca dei farmaci. Il video è in inglese, il successivo testo descrive in italiano il senso della presentazione.

L’approccio corrente allo sviluppo di nuovi farmaci

Alcuni dati possono aiutarci a comprendere le dimensioni del problema. Bisogna essere consapevoli che dal punto di vista economico  a fronte di 1 Miliardo di $ di investimento nello sviluppo di un nuovo farmaco nel:

  • 1980 si riusciva a immettere sul mercato 10 nuovi farmaci
  • 2000 si riusciva ammettere sul mercato 1 nuovo farmaco
  • 2010 si riusciva ammettere sul mercato 0,5 farmaci
  • 2015 si riusciva ammettere sul mercato 0,3 farmaci

In altre parole oggi per avere un nuovo farmaco bisogna investire 3.5 Miliardi $ a causa del numero di fallimenti  o perché la molecola non produce l’effetto desiderato o perché alcune volte gli effetti collaterali sono talmente tossici da superare i benefici.

Questo fenomeno è noto con il nome di Eroom’s Law, http://read.bi/1Xzvhd2, ed è nato dall’osservazione statistica che  il processo di scoperta e lancio sul mercato di nuovi farmaci a partire dal 1980 è via via diventato più lungo. Il nome Eroom deriva dalla lettura al contrario della parola Moore, cognome dello scienziato americano che negli anni ’80 aveva previsto che la potenza di calcolo dei computer sarebbe raddoppiata ogni 18 mesi, Moore’s Law per l’appunto. Quindi mentre nel campo digitale la potenza di calcolo si raddoppia ogni 18 mesi, nel settore della ricerca farmacologica  assistiamo ad un fenomeno con tendenza contraria per l’introduzione di nuovi farmaci.

Perché accade questo? Succede per vari fattori ed anche perché il processo di sviluppo di un nuovo farmaco utilizzato attualmente è piuttosto semplicistico. Infatti per verificare l’efficacia di una nuova molecola o di una combinazione di molecole approvate, le cellule della patologia che si vuole curare vengono bombardate dalla nuova molecola  per verificare i risultati prima in laboratorio, per poi passare alla sperimentazione su cavie e per infine   arrivare alle sperimentazioni cliniche. Da dove vengono le molecole del nuovo farmaco?  Dall’elenco delle molecole approvate e disponibili il quale non è cosi grande come potremmo pensare, è pari solo a 1.760 dopo un numero di sperimentazioni eseguite superiore alle 10.000. Numero non banale se si pensa che una sperimentazione può arrivare a costare centinaia di milioni euro. Perché questo tasso di fallimento? Perché l’attuale processo di sviluppo dei farmaci è fondamentalmente un esercizio di forza bruta di prova ed errore, hit-and-miss, per verificare la reazione della molecola nuova sulle proteine che si vogliono colpire. Non è casuale che in inglese questo processo abbia il nome library screening o drug screening. Il tutto non sempre supportato  da una conoscenza  soddisfacente della biologia umana. Un esempio rilevante in questo contesto? La limitata conoscenza della biologia del tumore del pancreas!

I nuovi approcci nello sviluppo dei nuovi farmaci

Negli ultimi anni le tecnologie digitali e gli approcci interdisciplinari tipici del mondo del business digitale cominciano ad avere un impatto sempre più rilevante nel mondo della medicina, https://www.tumorepancreas.com/nuovi-orizzonti/

La scoperta del DNA e la sua comprensione ha di fatto abilitato l’utilizzo intensivo delle tecnologie digitali in maniera massiccia in campo medico. Infatti il genoma umano, il nostro codice vivente, è costituito da  3 Miliardi di lettere la cui sequenziazione e lettura efficiente è resa possibile solo attraverso programmi software  eseguita su calcolatori molto potenti. Infatti poiché il nostro DNA si basa su un alfabeto di 4 lettere e si presta benissimo ad essere elaborato da programmi software la cui unica e principale caratteristica è quella di elaborare codici. Nessuna magia!

Per farsi un’idea di che cosa sia il genoma  si può vedere la stampa del genoma umano di una singola persona nell’immagine sottostante: 265.000 pagine!

 

E ognuna di queste 2650.000 pagine è una sequenza di lettere variamente combinate  derivanti da un alfabeto di base fatto delle sole  4 lettere, A C G T, dove:

  • A sta per adenina
  • C sta per citosina
  • G  sta per guamina
  • T sta per timina

 

    Stampa parziale delle sequenza del genoma umano

 

Per un grande ironia del caso questi potenti calcolatori non sono degli armadi enormi con tante lucine lampeggianti del nostro immaginario ma sono i processori che si trovano nelle console dei videogiochi dei ragazzini: le GPU, Graphical Processing Unit. Si! dovremo dire grazie alla comunità dei videogiochi, frivola agli occhi della comunità medica, per alcuni potenziali prossimi progressi della ricerca scientifica in campo medico.

L’1% di questi codici del genoma umano, circa 3 miliardi di lettere, sono responsabili della codifica e quindi della creazione, espressione genica, di molecole complesse che conosciamo come proteine.

Nel nostro corpo abbiamo circa 20.000 differenti proteine.

Ad esempio la proteina Esochinasi 1 attiva la glicolisi, il fondamentale processo metabolico che dagli zuccheri produce energia consumabile dal nostro corpo. Come funziona questo processo? All’interno di una proteina ci sono dei binding pocket, aree delle cellule che attraggono altre molecole,  che sono in grado poi di attivare processi di rottura o di legame  con altre molecole. Nel caso del processo metabolico della  glicolosi la proteina Esochinesi 1 avvia il processo di scomposizione del glucosio in una catena di reazioni chimiche mostrate in figura, con i prodotti intermedi cerchiati in verde, altre proteine, che arriva a produrre la molecola che fornisce  energia al nostro corpo.

Processo metabolico della glicolisi

 

Nel caso delle patologie tumorali vorremmo che le molecole dei farmaci attivassero in maniera mirata  il processo di distruzione delle molecole, proteine, che concorrono allo sviluppo della malattia. Avendo ripetuto più volte la parole proteine non deve sorprendere l’attuale attenzione della ricerca nei confronti della disciplina della proteomica, proteine espresse dal genoma. L’interazione tra le varie molecole delle proteine rappresenta uno dei temi più importanti e difficili che i ricercatori devono affrontare nello sviluppo di nuovi farmaci.

Quella sotto è la mappa di tutti i processi metabolici nel corpo umano. La vita nel corpo umano è la concertazione di tutti questi processi metabolici insieme ad altri meccanismi di funzionamento. Questa mappa e i processi chimici, che peraltro possono cambiare nel tempo, basti pensare all’invecchiamento,  ci aiutano a visualizzare la complessità biologica del corpo umano  con cui si devono confrontare i ricercatori e ci aiutano a capire perché è così maledettamente difficile trovare delle cure. E si badi che una mappa è sempre un modello approssimato della realtà!

Mappa dei processi metabolici attivi nel corpo umano

 

Un farmaco è quindi una molecola che deve andare a colpire uno specifico punto di questa incredibile mappa, un nodo di questa rete complessa di interazioni, per innescare un reazione: attivare o disattivare una funzione, ad esempio bloccare una funzione metabolica o farla ripartire. Quindi si può intuire la gigantesca difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco perché si deve arrivare in uno specifico punto della mappa attraversando una serie di percorsi metabolici senza innescare degli effetti secondari indesiderati in altri punti della mappa. Come fare? Pensando alle 3 miliardi di lettere del genoma e alla complessità della mappa dei processi metabolici si intuisce che il numero di di possibili interazioni o ipotesi da verificare è sbalorditivamente alto. Ed è qui che entrano in gioco le tecnologie digitali. Dal punto di vista dell’hardware abbiamo a disposizione non solo calcolatori più potenti ma anche pensati per fare tanti calcoli in parallelo, le GPU. Dal punto di vista del software a partire dal 2012 si sono affermati dei metodi di calcolo, algoritmi, che sono in grado in grado di apprendere e classificare dati e comportamenti partendo da vaste mole di dati. Queste tecniche sono note sotto il nome di machine learninghttp://bit.ly/2s6BiEp.

Il nuovo approccio prevede di prendere in considerazione la molecola del nuovo farmaco, la sequenziazione genomica di un individuo e la mappa dei processi metabolici per verificare dove questa molecola interagisce nel nostro corpo. Queste interazioni vengono poi classificate in 3 tipi:

  1. molecole che colpiscono la proteina target, l’obiettivo
  2. molecole che colpiscono proteine note ma che non sono il target
  3. molecole che colpiscono proteine di cui non conosciamo tutto o proteine che hanno effetti collaterali disastrosi

L’obiettivo che si propone il progetto è l’analisi tutti i farmaci disponibili, tutti quelli che hanno fallito e altri prodotti naturali e verificare quali molecole attivano nel genoma umano, in altre parole si vuole verificare come i farmaci interagiscono su scala genomica con il nostro corpo. In questo modo si creerebbe una piattaforma su cui testare più velocemente delle ipotesi per un nuovo farmaco.

 

Conclusioni

Un primo aspetto importante: nella ricerca di nuovi farmaci contro i tumori la conoscenza biologica del comportamento  proteine è fondamentale. L’informazione generale tende sempre a mettere in evidenza la sola importanza  del DNA e del genoma  trascurando il fatto che i farmaci sono delle molecole che interagiscono con delle proteine che per loro natura sono una espressione genica.

Se si riuscirà a comprendere meglio come le molecole dei farmaci interagiscono con le proteine del nostro corpo utilizzando tecniche di machine-learning potremmo idealmente essere in grado di prevedere meglio la probabilità di successo di un nuovo farmaco. Questa è una delle  scommesse del futuro e rappresenta un grande cambiamento rispetto all’approccio classico dello sviluppo dei farmaci. Bisogna evitare facili illusioni: in questo campo misureremo i risultati reali per i pazienti non nell’ordine dei mesi o dell’anno ma nell’ordine degli anni.

E in questo contesto esiste qualche prospettiva nella ricerca sul tumore del pancreas?

A Boston l’azienda di biotecnologie Berg sta utilizzando tecniche per lo sviluppo di un farmaco simili a quelle descritte nel video  per verificare l’impatto di una molecola  sul  tumore del pancreas, http://www.wired.co.uk/article/ai-cancer-drugs-berg-pharma-startup.

Il Memorial Sloan Kettering Center, MSK,  uno dei maggiori centri mondiali nella ricerca del tumore del pancreas, ha recentissimamente deciso di utilizzare la piattaforma Intellispace Genomics della Philips per le ricerche sulla diagnosi e le terapie per il tumore del pancreas: http://bit.ly/2qKy9Ky.

Un’osservazione finale: la complessità di patologie come il tumore del pancreas confermano la necessità di un approccio interdisciplinare tra medici, biologi, biotecnologi e bioinformatici. I pazienti tendono a idealizzare alcune figure, in particolare il chirurgo, ma in queste patologie non esiste il deus ex machina che  da solo troverà la cura del tumore del pancreas.

 

Primo Farmaco Immunoterapico per il Tumore del Pancreas


Martedì 22.5 l’agenzia americana per i farmaci, FDA, ha approvato l’utilizzo del farmaco immunoterapico Keytruda per pazienti che hanno una mutazione genetica chiamata “mismatch-repair”, MMR, deficiency.

In questo caso si verificano delle mutazioni nei geni che comportano l’incapacità, deficiency, da parte delle  cellule di correggere, repair, gli errori nella replica del DNA. Queste mutazioni innescano poi la crescita del tumore che però risulta essere aggredibile dal farmaco Keytruda (pembrolizumab ). Questo farmaco classificato come checkpoint immunitario, checkpoint inhibitor, https://www.tumorepancreas.com/unintroduzione-allimmunoterapia-dei-tumori/, era stato approvato e utilizzato con successo già nel 2014 per la cura di alcuni tipi di melanoma, i tumori della pelle.

Vale la pena sottolineare che l’approvazione di questo tipo di farmaco rappresenta una svolta. Infatti in questo caso possiamo finalmente parlare realmente di medicina di precisione perché il farmaco è mirato alla mutazione e non solo all’organo in cui il tumore si è localizzato.

Nel caso del tumore del pancreas la popolazione di pazienti che può beneficiare del Keytruda è circa il 2%. In Italia abbiamo circa 13.000 casi all’anno di tumore del pancreas e stiamo quindi parlando di circa 260 pazienti all’anno che potenzialmente potrebbero beneficiare di questa cura.

Perché potenzialmente? Semplicemente perché il farmaco deve essere approvato in Italia per la cura del tumore del pancreas. Inoltre bisogna tener presente che negli USA un anno di cure di Keytruda costa circa 130.000€ e questo non sarà un parametro sottovalutato dal legislatore. Il test genetico per verificare la presenza della mismatch-repair deficiency ha un costo sotto i 500€ negli USA.

Per concludere: la notizia è buona perché per una piccola percentuale dei pazienti c’è una prospettiva di cura e perché per la prima volta si prospetta una cura immunoterapica per il tumore del pancreas. Questo apre degli spiragli di speranza un po’ più concreti per il futuro delle cure immunoterapie per il tumore del pancreas. Per contro, al momento e non potrebbe essere differente visto l’annuncio negli USA di pochi giorni fa, non sappiamo se, come e quando arriverà in Italia.

Registro Tumore del Pancreas Familiare

Il tumore esocrino del pancreas, adenocarcinoma duttale del pancreas, è tuttora tra le forme di tumore a prognosi peggiore, nonostante il progressivo miglioramento delle metodiche di diagnosi e delle cure. La sopravvivenza è strettamente correlata allo stadio di malattia, cioè a quanto la malattia è avanzata al momento della diagnosi. Per questo motivo,  identificare i segni precoci della malattia ed individuare le persone che potrebbero essere più a rischio è uno degli obiettivi principali della ricerca sul cancro del pancreas. Da qui nasce anche il razionale di uno screening del tumore pancreatico in pazienti ad alto rischio. Circa il 10% dei pazienti con cancro del pancreas riporta uno o più parenti affetti da cancro del pancreas.

Nel 2003 viene creato un Gruppo di Studio AISPAssociazione Italiana Studio Pancreas,  sulla Suscettibilità Genetica al Cancro del Pancreas. Centri Promotori del gruppo sono: Pisa, Verona, Milano, i cui rispettivi referenti scientifici sono: Marco Del Chiaro, Massimo Falconi, Alessandro Zerbi. L’attività prevalente del gruppo è una raccolta di dati epidemiologici. Grazie all’intenso lavoro dei Centri nel 2007 viene pubblicato un lavoro sul Pancreatology che dimostra come il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi è del 4.1%, dove per probando nel caso specifico si intende il primo individuo esaminato di una famiglia in cui si riscontra un tumore al pancreas. Lo stesso lavoro dimostra che il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi che avevano sviluppato il cancro in età <60 anni è del 7.2% [Del Chiaro, Pancreatology 2007; 7: 459-69].

Il Registro Italiano del Cancro Familiare del Pancreas nasce per emanazione del Consiglio Direttivo dell’AISP nel 2008 e nel 2010 produce uno articolo in cui vengono descritti i soggetti a rischio e i metodi di screening che possono essere utilizzati per identificare precocemente il tumore dei pancreas in tali soggetti [Del Chiaro et al. / Digestive and Liver Disease 42 (2010) 597–605] .

Il passo successivo, nel 2013, è la proposta da parte di ASIP di uno studio di sorveglianza prospettica dei soggetti a rischio genetico di cancro del pancreas.

I soggetti che possono aderire allo studio e quindi entrare nel programma di sorveglianza sono quelli con:

  • 3 consanguinei di primo, secondo o terzo grado affetti da cancro del pancreas, sulla stessa linea (materna o paterna)
  • 2 consanguinei affetti sulla stessa linea con almeno uno dei due di primo grado (genitore o fratello)
  • mutazione nota dei geni BRCA2, BRCA1, p16 (melanoma familiare) con almeno un consanguineo di primo o secondo grado con cancro del pancreas
  • Sindrome di Peutz-Jeghers
  • diagnosi nota di pancreatite ereditaria.

Lo studio non obbliga ad una modalità di sorveglianza ma viene suggerita la Risonanza Magnetica,RMcon mezzo di contrasto e sequenze di Colangio Risonanza Magnetica come prima indagine e l’ecoendoscopia, EUS, come secondo esame se risultasse una anomalia dalla risonanza magnetica.

Attualmente i centri attivi e che hanno già arruolato pazienti sono:

  1. Chirurgia Verona, Borgo Roma
  2. Gastroenterologia Roma, S. Andrea
  3. Gastroenterologia e Chirurgia Milano, Humanitas
  4. Chirurgia Milano, S. Raffaele, hsr.it/gastro-per-me/
  5. Chirurgia Peschiera del Garda

altri Centri hanno aderito allo studio e inizieranno a breve l’arruolamento.

Sul sito aisponline.it verrà presto aggiornata una sezione dedicata proprio a questo studio. Il protocollo, già diffuso fra tutti i soci AISP, sarà reso disponibile a tutti i centri che vogliano contribuire a questa importante iniziativa.

Grande Successo del Convegno sul Tumore del Pancreas a Rimini

I tumori del Pancreas : sono possibili una prevenzione e una diagnosi tempestiva?

Evento voluto e creato dall’Associazione Oltre la Ricerca, oltrelaricerca.org, nella persona della sua fondatrice, la vulcanica Francesca Gabellini, e dalla ASL della Vasta Romagna che opera di concerto ai professionisti dell’Azienda Ospedaliera che si occupano della patologia tumore al pancreas.

La grande e inusuale partecipazione dei medici di base, in gran parte della provincia riminese,  ha centrato l’obiettivo di sdoganare il tumore del pancreas dai congressi di settore. Il format riminese rappresenta una novità da imitare a livello nazionale nell’opera di sensibilizzazione  e comunicazione sulle tematiche trascurate del tumore del pancreas.

Perché la partecipazione massiccia dei medici di base è così rilevante?

La loro presenza diffusa sul territorio li qualifica come gli agenti più importanti  per una diagnosi precoce vista la mancanza di metodiche di screening per questa patologia. Se in generale una diagnosi precoce è la miglior cura per qualsiasi malattia, questo è ancor più vero nel caso del tumore al pancreas. Infatti  solo una percentuale ridotta dei pazienti, circa il 20%, arriva ad essere sottoposta ad un intervento chirurgico, opzione di cura che migliora di circa il 30% la probabilità di sopravvivenza a 5 anni.

I partecipanti al convegno hanno potuto leggere attraverso gran parte degli interventi  una sorta di filo rosso che ha tenuto insieme il tema dell’evento: prevenzione e diagnosi nei limiti delle conoscenze e delle tecniche oggi disponibili. Infatti dall’intervento specifico su segni e sintomi della patologia, sempre difficili da interpretare per la loro aspecificità, passando a quelli sulle tecniche diagnostiche, alla relazione sul diabete-tumore del pancreas nei casi d’insorgenza improvvisa di diabete di tipo 2, allo screening per famigliarità, al  monitoraggio delle cisti pancreatiche,  per finire con all’attenzione agli stili di vita e agli aspetti nutrizionali, l’enfasi è sempre stata su indicazioni e suggerimenti sull’attenzione a tutti quei segnali che possono presentarsi come potenziali spie d’allerta di una potenziale presenza di un tumore del pancreas.

Oltre ad affrontare i temi classici di base della patologia del tumore del pancreas i vari interventi con sfumature diverse hanno condiviso  due messaggi importanti per i pazienti:

  1. la politica sanitaria nazionale sta cercando di organizzarsi  in macro-aree e in macro AUSL per assicurare la migliore cura ai pazienti ed avere i costi sotto controllo. Se si riuscirà a muoversi in questa direzione è verosimile che ogni macro-area possa avere un centro di cure del pancreas ad alto volume che al suo interno abbia tutte le necessarie e fondamentali discipline mediche dal punto di vista terapico, chirurgico e diagnostico. È facile intuire come queste politiche potranno avere successo se poi esisterà un’integrazione e un coordinamento tra centri ad alto volume e centri periferici vicini logisticamente ai pazienti. Infine tutte queste azioni dovranno supportate da un’informazione capillare sul territorio che permetta ai pazienti di accedere tempestivamente sia in fase di diagnosi e sia in fase di cura alle competenze mediche necessarie, [6].
  2. queste politiche sanitarie nazionali si devono poi tramutare in requisiti specifici per i centri specializzati ad alto volume per il pancreas che al loro interno dovranno integrare le varie competenze discipline coinvolte nella cura: Radiologia, Anatomo Patologia, Ecoendoescopia, Chirurgia, Oncologia, Diabetologia, Nutrizionistica, … sia le modalità di organizzazione dei percorsi di diagnosi e cura privilegiando il punto di vista del paziente [3],[4].

È importante ribadire che ove questi approcci integrati sono stati attuati si è potuto osservare  un significativo miglioramento dei dati di mortalità e morbilità dopo gli interventi di chirurgia pancreatica, [5].

L’evento è stato pensato e organizzato avendo come riferimento il metodo translazionale : i vari  medici  nelle loro presentazioni oltre a portare i contributi della loro pratica clinica e di ricerca hanno messo l’accento sugli aspetti di integrazione con le altre discipline per migliorare diagnosi e prognosi dei pazienti. L’obiettivo comune è quello di  arrivare dare il massimo delle cure contemplate oggi al 100 % dei pazienti affetti da questa malattia [2]

Le Associazioni

Altro elemento caratterizzante l’evento è stato il ruolo di un’associazione, Oltre la Ricerca, nell’organizzazione dell’evento e la partecipazione di altre Associazioni e Fondazioni  e pazienti:  

  • Francesca Gabellini di Oltre la Ricerca,
  • Federica  Valsecchi della Fondazione Nadia Valsecchi,
  • Piero  Rivizzigno di tumorepancreas.com  
  • Fabrizio Miserocchi dello IOR, Istituto Oncologico Romagnolo.

Questo è un aspetto rilevante perché è una conferma del ruolo attivo negli ultimi due anni delle associazioni dei pazienti e delle Fondazioni nel finanziamento della ricerca, nella sensibilizzazione a livello istituzionale e nella diffusione di informazioni affidabili ai pazienti e ai loro familiari.

Diffusione del Tumore del Pancreas

Fabio Falcini, Direttore Registro Tumori della Romagna, IRST Meldola,  nel suo intervento:

 Il punto di vista dell’ Epidemiologo: l’incidenza è in aumento?

ha illustrato come il tumore del pancreas non sia tra i primi 5 tumori in Italia per incidenza o numerosità ma che purtroppo sia tra i primi 5 cinque tumori per mortalità. Questo dato è importante perché le politiche sanitarie nazionali vengono fatte tenendo in maggiore in maggiore considerazione il dato di incidenza di una patologia sulla popolazione, numero complessivo di pazienti,  semplicemente perché questo dato è legato direttamente alla spesa sanitaria. Nel contesto di una patologia complessa c’è un dato positivo: a fronte della crescita dell’incidenza del tumore del pancreas del 1.4% negli ultimi anni  la mortalità è cresciuta solo dello 0.1%. Questo dato può essere interpretato come risultato della riduzione del fumo, soprattutto negli uomini e degli stili di vita. Nota: i dati presentati sono relativi al 2011 perché si possano così valutare i dati di sopravvivenza a 5 anni; mancano quindi dati ufficiali di sopravvivenza che tengano conto  dell’impatto dei farmaci chemioterapici immessi nel mercato negli ultimi 5 anni. 

Sintomi e Diagnosi Precoce

Luigi Veneroni, U.O. Chirurgia Generale Ospedale Infermi Rimini, nel suo intervento:

 Come e quando sospettare l’insorgenza della malattia?

ha sottolineato  fondamentalmente 3 aspetti nella diagnosi precoce:

  1. la necessità di evidenziare i sintomi e i segnali precoci della malattia quando ci sono e secondo quanto riportato dal vissuto dei pazienti 
  2. l’auspicio  che le diverse figure sanitarie “ alzino le antenne” rispetto a questi sintomi e portino avanti un’indagine di sospetto di malattia; particolare enfasi in tal contesto  ai medici di medicina generale e a tutte quelle figure sanitarie che, incontrando un paziente per un sintomo, possano sospettare una malattia pancreatica
  3. la creazione negli ospedali  di un ambulatorio multidisciplinare dedicato alle malattie pancreatiche ove i pazienti con sospetta diagnosi di patologia pancreatica  possano incontrare una squadra medica con sensibilità ed esperienza per arrivare in modo tempestivo ad una diagnosi

La Diagnostica

Enrico CavagnaDirettore Dipartimento Radiologia I, Rimini, nel suo intervento:

 I segni precoci della diagnostica per immagini

ha descritto con esempi pratici i segnali radiologici precoci di malattia e di tecnologie radiologiche TAC avanzate. Sicuramente medici di base e pazienti in sala potuto toccare con mano alcuni segnali d’attenzione attraverso una lettura molto coinvolgente ed efficace di immagini radiologiche di alcuni casi. Durante questa presentazione sono stati anche illustrati i vantaggi  dell’utilizzo di tecniche di ecoendoscopica da parte del Dr. N. Grillo, Gastroenterologia Rimini AUSL ROMAGNA.

Diabete e Tumore del Pancreas

Paolo di BartoloDirettore UO di Diabetologia, Dipartimento Internistico di Ravenna, nel suo intervento:

Il diabete e il rischio di insorgenza di Tumore del Pancreas

ha parlato dell’importante tema della relazione relazione tra il diabete. mellito e di tipo 2, e il tumore del pancreas. In particolare è stata ribadita la mancanza si marcatori affidabili per screening diffusi, l’incidenza leggermente maggiore, 1.7%, del tumore del pancreas in pazienti affetti da diabete mellito. Inoltre l’improvvisa comparsa del diabete in soggetti non giovani può essere valutato come potenziale sintomo di uno stadio iniziale del tumore del pancreas.

Registro Tumori del Pancreas e Famigliarità

Silvia Carrara, Direttore Programma EUS, Humanitas, Milano, nel suo intervento:

 AISP, Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas, e  Registro Tumore Pancreatico Familiare

ha illustrato le indagini e risultati dell’incidenza  del tumore pancreas per via genetica, fenomeno conosciuto come famigliarità. Inoltre sono stati presentati i criteri suggeriti per uno screening di parenti di pazienti con tumore del pancreas. In particolare viene consigliato uno screening per via ecoendoscopica, EUS, o attraverso una risonanza magnaretica, MR, ai soggetti:

  • aventi ≥ 3 consanguinei di primo, secondo o terzo grado affetti da cancro del pancreas, sulla stessa linea;
  • aventi due consanguinei affetti sulla stessa linea con almeno uno dei due di primo grado;
  • con mutazione nota dei geni BRCA2, BRCA1, p16 con almeno un consanguineo di primo o secondo grado con cancro del pancreas;
  • con diagnosi nota di pancreatite ereditaria.

Cisti Pancreatiche e Tumore del Pancreas

Gabriele CapursoCentro Malattie del Pancreas, Ospedale S. Andrea, Roma, nel suo intervento:

 Quali neoplasie cistiche pancreatiche ci preoccupano?

ha descritto come le cisti pancreatiche sono un riscontro occasionale molto comune quando ci si sottopone ad un esame radiologico anche per altri motivi. Circa 10% della popolazione ne è portatrice ed in genere non danno sintomi.  In particolare solo le cisti mucinose hanno un potenziale di trasformazione maligna, e non quelle sierose, ma sono solo poche quelle “pericolose” (meno del 5%). 

In generale quindi sono pochi i casi nei quali bisogna davvero preoccuparsi. Bisogna preoccuparsi e optare per la necessità di chirurgia se la cisti si associa a segni significativi come la comparsa di ittero (colorito giallastro della cute), se all’interno della cisti “liquida” viene vista dagli esami una parte “solida”, se la cisti si associa una importante dilatazione del dotto pancreatico principale, dotto di Wirsung, o se un esame citologico o istologico eseguito tramite ecoendoscopia dovesse trovare cellule maligne.

La maggior parte delle cisti (circa 80%) richiede invece solo un controllo, in genere annuale e con Risonanza Magnetica con sequenze dette di “ColangioRisonanza”.  

La Nutrizione nel Tumore del Pancreas

Franco DesiderioResponsabile Struttura Semplice presso U.O. Oncologia, Rimini, nel suo intervento:

 Nutrizione e Medicina Integrata

ha introdotto gli aspetti legati alla nutrizione e alle medicine integrate, quali aiuti efficaci e pratici ai pazienti possono dare le cosiddette medicine alternative e una corretta nutrizione e assunzione di integratori alimentari.

Genetica, Immunoterapia e Tumore del Pancreas

Kalliopi Andrikou, Oncologia Medica presso AUO Policlinico di Modena, nel suo intervento:

 Carcinoma Pancreatico: Genetica, Immunità e Infiammazione

ha affrontato alcuni dei temi che attirano grande attenzione nel campo della ricerca, anzi, della frontiera nella ricerca oncologica  e che spesso vengono riportati in maniera sensazionalistica sulla grande stampa ingenerando aspettative nei pazienti che poi non saranno soddisfatte nell’immediato futuro. Stiamo parlando di genetica e immunoterapia.

Marcatori Tumorali e Tumore del Pancreas

Paola UliviResponsabile di Settore Biomarcatori, IRST Medola, nel suo intervento:

Tumore del Pancreas: la ricerca di un marker tumorale

ha descritto le caratteristiche generiche di un buon marcatore tumorale: non invasività, elevata sensibilità e specificità,  e basso costo. Dalla relazione è emerso chiaramente che l’unico marcatore disponibile per il tumore del pancreas, il Ca-19.9, non sia adeguato per uno screening preventivo della patologia e che possa essere valutato con molta attenzione come valutatore prognostico per i pazienti resecati.

Giorgio ErcolaniDirettore di Chirurgia e Terapie oncologiche avanzate, Ospedale Morgagni Pierantoni,Forlì, nel suo intervento:

 Il percorso aziendale

 ha motivato il percorso del Paziente con tumore del pancreas all’interno dell’AUSL Romagna specificando le caratteristiche che un Centro deve avere per occuparsi di Chirurgia Pancreatica e dei volumi di Pazienti per anno che un centro deve avere in ordine a migliorare i risultati e direttamente la prognosi dei pazienti stessi.

Conclusioni e saluto finale

Alessandro Zerbi, Direttore Chirurgia del Pancreas, Humanitas, Milano – Presidente AISP,   e Davide TassinariAlta Specializzazione presso U.O. Oncologia, Presidio Ospedaliero di Rimini, hanno fatto una breve sintesi della giornata con interessanti commenti da parte di Zerbi sulle specificità dell’evento:

  • non sponsorizzato dalle aziende farmaceutiche a differenza della prassi corrente
  • luogo di incontro, di comunicazione e cooperazione autentica tra associazioni pazienti, associazioni scientifiche e medici di base, premessa importante per un migliore risultato nella cura e nel supporto ai pazienti

Vale la pena notare che queste parole hanno trovato poi un riscontro concreto in un serie di incontri  tra associazioni pazienti e associazioni scientifiche, alcuni già avvenuti e altri programmati, nelle settimane successive al convegno.

BREVE BIBLIOGRAFIA

  1. Siddhartha Mukherrjee, The emperor of all maladies. A biography of cancer. Tradotto ed Editato in Italia da EINAUDI
  2. John L. Cameron, MD, FACS, Jin He, MD, PhD Department of Surgery, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, Two Thousand Consecutive Pancreaticoduodenectomies, J of Am Coll of Surg  April 2015 Volume 220, Issue 4, Pages 530-536
  3. C. Bassi,  Surgery in Italy. Criteria to identify the hospital units and the tertiary referral centers entitled to perform it. A proposal for esophageal, hepatic, pancreatic and colo-rectal surgery, Updates Surg ( 2016) 68: 115-116
  4. C. Bassi, G. Balzano, A. Zerbi, M. Ramera Pancreatic,  Surgery in Italy. Criteria to identify the hospital units and the tertiary referral centers entitled to perform it, Updates Surg ( 2016) 68: 117-122
  5.  G.Balzano, A. Zerbi and V. Di Carlo  Effect of hospital-volume on outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy, Br. J. Of Surg. 2008; 95:357-362
  6. M. Ravaioli, A.D. Pinna, G. Francioni,M. Montorsi, L. Veneroni, G.L. Grazi, G.M. Palini, F. Gavazzi, G. Stacchini, M. Serenari, A. Zerbi,  A Partnership model between High add Low Volume Hospitals to improve results in Hepatobiliary Pancreatic Surgery,  Annals of Surgery Vol. 260, number 5, Novembre 2014,  871-878

Promettente Studio per un Test sul Tumore del Pancreas

Nonostante i passi avanti nella ricerca per la comprensione della biologia del tumore del pancreas, le metodiche di rilevazione di questa patologia rimangono complicate ed elusive con la conseguente scoperta della malattia solo in stadi avanzati rendendo la cura molto più difficile e spesso poco efficace.

Un team guidato da Tony Hu, ricercatore Biodesign Virginia G. Piper Center for Personalized Diagnostics, ha realizzato un test per identificare il tumore al pancreas nelle sue primi fasi di sviluppo. La loro tecnica si basa su una particolare rilevazione di vescicole extracellulari, EV, Extracellular Vescicles, – piccolissime bolle di materiale emesse dalla gran parte delle cellule viventi.

In una ricerca pubblicata su Nature Biomedical Engineering:

http://go.nature.com/2kTAwX8

Dr. Hu e i suoi colleghi descrivono un metodo per rilevare le EV dal tumore del pancreas attraverso l’identificazione di una particolare proteina di superficie che funziona come un marcatore che indica la presenza del tumore del pancreas. La capacità di individuare questa proteina, conosciuta come EphA2, potrebbe servire come indicatore precoce di stadi iniziali  del tumore del pancreas. In altre parole sembrerebbe che il tumore del pancreas “metta una propria firma” su queste vescicole extracellulari rendendone possibile la sua identificazione.

Il team di ricercatori ha portato avanti un test su un gruppo di 59 pazienti con una diagnosi di di tumore del pancreas riportando un risultato corretto nel 90% dei casi. Nello studio è stato anche effettuato il test su 48 pazienti con diagnosi di pancreatite, un’infiammazione importante del pancreas non sempre facilmente distinguibile dal tumore pancreatico con indagini basate su ultrasuoni. Il test è stato in grado di riconoscere la pancreatite dal tumore del pancreas.

Le EV sono state isolate in un’ampia gamma di cellule e liquidi biologici, fra gli altri: sangue, urine e saliva, rendendoli così molto attraenti come candidati per lo sviluppo di biomarcatori.

Ci sono numerose ricerche che hanno evidenziato come il numero di vescicole extracellulari, EV, aumenti significativamente nel caso del tumore del pancreas. Sembrerebbe anche che le EV  giochino un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del tumore del pancreas. Infatti studi preliminari indicherebbero che le EV tumorali una volta lasciata la cellula d’origine migrino verso altri tessuti operando come agenti precursori che creano un ambiente favorevole all’invasione del tumore e alla sua crescita.

Perché questo filone di ricerca potrebbe rivelarsi importante? 

L’associazione di proteine a EV-tumorali e una migliore comprensione del ruolo delle di queste vescicole extracellulari nello  sviluppo del tumore e delle metastasi potrebbe aprire anche un nuovo capitolo non solo nella diagnosi della malattia ma anche nella sua cura. È ben noto che il tumore al pancreas ha purtroppo un alto tasso di resistenza alle terapie chemioterapiche.  Se questi studi venissero confermati e industrializzati per un utilizzo su larga scala si potrebbe infatti cambiare velocemente il percorso di cura nel caso in cui il monitoraggio dello stato delle EV indicasse che la cura in corso non sia efficace. Infine una migliore comprensione dei meccanismi di controllo delle EV  che innescano lo sviluppo del tumore e delle metastasi potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci.

Chirurgia del Tumore al Pancreas – Dati 2015 sul Volume degli Interventi

L’AGENAS, Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali,  http://www.agenas.it, ha recentemente pubblicato i dati 2015 dei volumi degli interventi di chirurgia di resezione del tumore del pancreas per ospedale sulla base dei dati provenienti dal Ministero della Sanità.

Questo è un significativo passo verso la maggiore trasparenza dei dati ufficiali sulla patologia del tumore al pancreas in una situazione in cui vengono pubblicati una varietà di dati non sempre aderenti alla realtà: dati obsoleti del 2012, dati che non tengono conto dei trasferimenti dei medici, dati aggregati tra chirurgia del fegato e del pancreas  o dati bislacchi di altri siti ufficiali. Molto verosimilmente  i dati del 2016  potrebbero avere delle variazioni significative per un accorpamento delle chirurgie, se delibere come quella Regione Piemonte per una riduzione dei centri  avranno trovato attuazione, o spostamenti di medici o maggior attrattività di alcuni centri rispetto ad altri o potenziamento di strutture esistenti.

Questi dati sul numero degli interventi purtroppo non sono corredati da altri importanti indici sulla qualità e risultati degli interventi  quali ad esempio: complicazioni, ricoveri successivi, mortalità. Ci auguriamo un miglioramento anche in questa direzione.

Qui per scelta vengono pubblicati solo i dati dei centri ad altissimo, alto e medio volume di interventi perché si vuole dare supporto alla raccomandazione internazionale sull’utilizzo di centri di chirurgia pancreatica ad alti volumi. Per coloro che avessero dubbi a riguardo di questa raccomandazione si suggerisce la lettura del lavoro seminale di Balzano&altri, http://bit.ly/1NvVJka, dove si documenta l’impatto negativo sui pazienti, oltre che sui costi del Servizio Sanitario Nazionale, di interventi a volte inutili e con un più alto indice di  mortalità  fatti nei centri a basso o bassissimo volume. Per la classificazione dei centri in funzione dei volumi si rimanda a https://www.tumorepancreas.com/la-chirurgia-pancreatica-italia-report-marzo-2016/.

Inoltre bisogna tener conto che in alcuni casi i dati sono aggregati per centro, vedi Molinette e A.O.U.U. di Bologna, dove però operano due distinte squadre di chirurghi.

Nella scelta del centro dove farsi curare se non si può far riferimento direttamente ad un centro di eccellenza è bene assicurarsi che il proprio ospedale di riferimento abbia dei collegamenti con un centro di eccellenza. È importante non avere timore reverenziali, non farsi coinvolgere dall’approccio paternalistico di alcuni  medici e fare le domande che si ritengono opportune. Se non si è convinti delle risposte chiedere una seconda opinione.

Come già scritto in precedenza bisogna tenere presente che solo il 20% dei pazienti con una diagnosi di tumore al pancreas riesce ad arrivare all’intervento di resezione. Inoltre anche in questo 20%  di casi la chirurgia è una delle componenti del percorso di cura; rimane fondamentale l’approccio interdisciplinare di squadra nell’affrontare questa complessa malattia.

La Squadra Medica, Steve Jobs e il Tumore al Pancreas

Steve Jobs, fondatore della Apple, è mancato circa 6 anni fa a causa di un tumore endocrino al pancreas, forma tumorale meno aggressiva rispetto al tumore esocrino che purtroppo colpisce il 95% dei pazienti di tumore al pancreas.

Molto è stato detto e scritto a riguardo dell’approccio utilizzato durante i primi 9 mesi della sua malattia, ricorso a cure non tradizionali, e se questo ritardo avesse avuto un impatto negativo sulle successive cure chirurgiche e chemioterapiche. Anche nel caso di quest’ultime alcuni medici hanno avuto da obiettare, non è chiaro sulla base di quali evidenze, se fosse stato opportuno procedere con l’intervento chirurgico, procedura di Whipple.

C’è una considerazione che comunque può essere utile e spunto di riflessione importante sul come affrontare una malattia complessa e sistemica quale quella del tumore del pancreas: l’opportunità di utilizzare una squadra di medici specializzati piuttosto che rivolgersi a diversi medici, magari eccellenze nel singolo settore professionale. L’approccio integrato di una squadra medica con competenze trasversali sul tumore del pancreas è un valore, https://www.tumorepancreas.com/squadra-medica/.

Ecco quanto scritto nel  post: “And one more thing about Steve Jobs battle with cancer”, http://bit.ly/2jfaJrD

Lui [Steve Jobs] ha capito che si stava confrontando con un tipo di problema che non avrebbe mai permesso che accadesse  alla Apple. Le sue cure erano frammentate invece che essere  integrate. Ogni singolo problema era trattato da differenti specialisti – oncologo, medico del dolore, nutrizionista, epatologo, ematologo – senza un un approccio coordinato e coeso. “Uno dei grossi problemi della sanità è la mancanza di un regista per ogni caso”

In termini generali questo problema è ben noto: l’insieme delle soluzioni ottime di problemi locali non corrisponde alla soluzione ottima del problema globale.

È chiaro che nella situazione italiana questo tipo di approccio, utilizzare i centri ad alta specializzazione, non è logisticamente agevole perché questi si contano sulla punta di una mano e sono geograficamente concentrati nel Nord del paese. Ma può essere importante e utile almeno sincerarsi che l’ospedale presso cui ci si cura sia in collegamento con un centro ad alta specializzazione, https://www.tumorepancreas.com/la-chirurgia-pancreatica-italia-report-marzo-2016/.

La Mediana NON È il Messaggio

Il saggio qui tradotto: “The Median Isn’t the Message”, rappresenta il  contributo di Stephen Jay Gould ad una corretta interpretazione delle statistiche in campo medico con particolare riferimento alle statistiche di sopravvivenza dei malati di cancro. Gould cerca di rendere chiaro che si commette un grave errore se si considera una misura della tendenza principale, la mediana, come il valore più probabile di sopravvivenza di un malato di tumore. Ebbene molte persone, medici compresi purtroppo, lo commettono. Il dato: “Otto mesi di mortalità mediana” viene erroneamente interpretato come: “Probabilmente morirò tra otto mesi”. Invece vuol dire: se prendiamo tutti i malati di tumore al pancreas con una mediana di sopravvivenza di otto mesi vuole semplicemente dire metà vivrà meno di otto mesi e metà vivrà più di 8 mesi.  che Gli indici statistici sono strumenti in grado di rappresentare aggregati di numeri in maniera sintetica ed astratta  senza comunque essere in grado di tener conto delle differenze che caratterizzano ogni singolo paziente.

La versione originale del saggio si può trovare al seguente link: http://bit.ly/2ji0IXC.

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“La mia vita ha di recente incrociato, in un modo molto personale, due tra gli aforismi più celebri di Mark Twain. Uno lo lascerò per la fine di questo saggio. L’altro (a volte attribuito a Disraeli), individua tre specie di menzogne, ognuna peggiore di quella che la precede: le bugie, le maledette bugie e le statistiche.

Si consideri l’esempio standard dello stiracchiamento della verità  attraverso i numeri – una situazione molto rilevante per la mia storia. La statistica ci descrive diverse misure di una “media” o  tendenza centrale di un fenomeno. La media aritmetica è il nostro consueto concetto di una media complessiva – si sommano gli oggetti e li si divide per il numero di partecipanti (100 barre di caramelle raccolte per 5 bambini per il prossimo Halloween  darà correttamente  come risultato  20 barre per ogni bambino). La mediana, una diversa misura di tendenza centrale, è il punto a metà strada. Se mettiamo in fila cinque bambini per l’altezza, il “bambino mediano” è più basso di due e più alto rispetto agli altri due (e potrebbe avere difficoltà a raggiungere la loro quota media del caramelle). Un politico al potere potrebbe dire con orgoglio, “il reddito medio dei nostri cittadini è di $ 15.000 per anno”. Il leader dell’opposizione potrebbe ribattere: “Ma la metà dei nostri cittadini rendere meno di 10.000 $ all’anno.” Entrambi hanno ragione, ma nessuno dei due utilizza la statistica con obiettività impassibile. Il primo invoca una media, il secondo una mediana. (Le medie sono maggiori delle mediane in questi casi, perché un milionario può pesare di più di  centinaia di persone povere nel calcolo della media, ma può controbilanciare una sola persona povera nel calcolo della  mediana).

Il problema più grande è che crea una diffusa sfiducia o disprezzo per la statistica è più preoccupante. Molte persone fanno un’infelice e non valida separazione tra cuore e mente, o sentimento ed intelletto. In alcune culture contemporanee, confortate  da atteggiamenti stereotipati tipiche della California del Sud, i sentimenti vengono esaltati come i più “reali” e l’unica base adeguata per l’azione – se ci si sente bene, fallo – mentre l’intelletto riceve poca attenzione in quanto stereotipo di  un  elitarismo fuori moda. Le statistiche, in questa assurda dicotomia, spesso diventano il simbolo del nemico. Come ha scritto Hilaire Belloc, “Le statistiche sono il trionfo del metodo quantitativo, e il metodo quantitativo è la vittoria della aridità e della morte.”

Questa è una storia personale di statistiche, correttamente interpretate, in maniera profondamente incoraggiante  e  in un modo che ti riporta alla vita. Così facendo si dichiara guerra santa al declassamento dell’intelligenza raccontando una piccola storia sull’utilità dell’arido sapere accademico della scienza. Cuore e testa sono punti focali di un solo corpo, di una personalità.

Nel luglio 1982 mi è stato diagnosticato un  mesotelioma addominale, una forma tumorale rara e grave di solito associata all’esposizione all’amianto. Quando ho ripreso conoscenza dopo l’intervento chirurgico, ho chiesto come  mia prima domanda al mio medico e chemioterapista “Qual è il miglior letteratura scientifica sul mesotelioma?” Lei ha risposto, con un tocco di diplomazia (l’unica dipartita che abbia mai fatto dalla franchezza diretta), che la letteratura medica non ha nulla di veramente che valga la  pena di leggere ariguardo.

Naturalmente, cercando di mantenere un intellettuale lontano dalla letteratura scientifica funziona quanto la raccomandazione di castità all’Homo Sapiens, il primate con la più forte predisposizione sessuale. Appena ho potuto camminare ho fatto la strada più corta verso la biblioteca medica Countway di Harvard e ho inserito mesotelioma nel programma di ricerca bibliografica del computer. Un’ora più tardi, circondato dalla più recente letteratura sul mesotelioma addominale, mi resi conto di colpo del perché il mio medico mi aveva dato quel consiglio. La letteratura non avrebbe potuto essere più brutalmente chiara: il mesotelioma è incurabile, con una mortalità mediana di solo otto mesi dopo la diagnosi. Mi sono seduto stordito per circa quindici minuti, poi sorrisi e mi dissi: così è per questo motivo che non mi hanno dato qualcosa da leggere. Poi, grazie al cielo, la mia mente ha iniziato a lavorare di nuovo.

Se la poca conoscenza può essere pericolosa, io ero incappato in un classico esempio. L’attitudine chiaramente conta nella lotta contro il tumore. Noi non sappiamo perché (dalla mia  prospettiva materialistica vecchio stile mi viene  il sospetto che siano i feedback degli stati mentali sul sistema immunitario). Ma in generale se prendiamo le persone con lo stesso tipo di tumore per età, classe, salute, status socio-economico, e compariamo quelli con un atteggiamento positivo, con una forte volontà e senso per la vita, che abbinano l’impegno a lottare con una risposta attiva nel cercare di aiutare le proprie cure, queste tendono a vivere più a lungo rispetto a chi ha un’accettazione passiva di qualunque cosa dicano i dottori. Pochi mesi dopo ho chiesto a Sir Peter Medawar, il mio guru scientifico personale premio Nobel in immunologia, quale potrebbe essere la migliore ricetta per il successo contro il cancro. “Una personalità sanguigna”, ha risposto. Fortunatamente (poiché una persona non può cambiare se stesso e per uno scopo preciso con un breve preavviso), io sono abbastanza equilibrato e fiducioso proprio in linea con questo atteggiamento positivo.

Da qui il dilemma per i medici umani: dal momento che l’atteggiamento conta in modo critico, dovrebbe una prognosi così cupa essere pubblicizzata, soprattutto perché poche persone hanno conoscenza sufficiente di statistica per valutare ciò che le affermazioni significano veramente? Anni di esperienza e di studi trattati in maniera quantitativa sull’evoluzione su scala ridotta delle lumache di terra delle Bahamas, mi hanno consentito di sviluppare questa conoscenza tecnica – e sono convinto che queste conoscenze abbiamo svolto un ruolo importante nel salvare la mia vita. La conoscenza è infatti potere, come diceva Bacon.

Il problema può essere esplicitato brevemente così: Cosa significa “mortalità mediana di otto mesi” nel nostro vernacolo, ovvero nel nostro gergo tecnico? Ho il sospetto che la maggior parte delle persone, senza una formazione in statistica, interpreterebbe tale affermazione come: “Io probabilmente morirò in otto mesi” – conclusione ultima che deve essere evitata, dal momento che non è così, e dal momento che l’atteggiamento conta così tanto. Ovviamente non ero felicissimo, ma non ho neanche interpretato questa prognosi in questo modo banale. La mia formazione tecnica godeva di una prospettiva diversa su “otto mesi di mortalità mediana.” Il punto è  sottile, ma profondo – perché incarna il modo peculiare di pensare tipico nel mio campo della biologia evolutiva e della storia naturale.

Noi tuttora ci portiamo dietro un bagaglio storico di un’eredità culturale platonica che cerca l’essenza precisa  e i confini ben definiti dei problemi. (Così speriamo di trovare un ”inizio della vita” univoco o  la “definizione di morte”, anche se percepiamo la natura come un continuum irriducibile.) Questo eredità culturale platonica, con la sua enfasi in distinzioni chiare e entità separate immutabili, ci porta a vedere le misure statistiche di tendenza centrale in maniera errata, anzi opposte all’interpretazione corretta  del nostro mondo vero di differenze e  sfumature. In breve, interpretiamo le medie e le mediane come le “realtà” inconfutabili e le differenze che tra i numeri che ci permettono di calcolarle  come un insieme di misure transitorie e imperfette di questa essenza nascosta. Se la mediana è la realtà e le differenze o varianti  intorno alla mediana solo un mezzo per il suo calcolo, l’interpretazione  “io sarà probabilmente morti in otto mesi” può passare come una interpretazione ragionevole.

Ma tutti i biologi evoluzionisti sanno che le differenze, le varianti,  sono di per sé  l’essenza irriducibile della natura. Le differenze o le varianze sono solo la dura realtà, non un insieme di misure imperfette per una tendenza centrale. Medie e mediane sono delle astrazioni. Pertanto, ho guardato le statistiche di mesotelioma in modo diverso – e non solo perché io sono un ottimista che tende a vedere la ciambella al posto del buco, ma soprattutto perché so che le varianti sono la realtà. Ho dovuto immergermi nelle varianti.

Quando ho saputo della mediana di otto mesi, la mia prima reazione intellettuale è stata: bene, la metà delle persone vivranno più a lungo di otto mesi; ora quali sono le mie probabilità di essere in quella metà. Ho letto per un’ora furiosamente e nervosamente e ho concluso con sollievo: dannatamente buone. Possedevo ogni una delle caratteristiche che conferiscono una probabilità di vita più lunga: ero giovane, la mia malattia era stata scoperta in una fase relativamente precoce, potevo avere le migliori cure mediche del paese, avevo un mondo per cui vivere, sapevo come leggere i dati correttamente e non disperarmi.

Un altro aspetto tecnico mi ha dato maggiore fiducia. Ho immediatamente riconosciuto che la distribuzione delle varianze  sulla mediana di otto mesi  era quasi certamente essere quella che gli statistici chiamano “asimmetrica a destra.”. (In una distribuzione simmetrica, il profilo delle varianze a fianco della tendenza centrale è un’immagine speculare sia verso destra sia verso sinistra. Nelle distribuzioni asimmetriche, le variazioni su un lato della tendenza centrale è più disteso -. Distorta a sinistra se protesa verso sinistra, distorta a destra distorta se protesa verso destra.) Riflettevo inoltre che la distribuzione delle varianze doveva essere distorta a destra. Dopo tutto, la parte sinistra della distribuzione contiene lo zero come limite inferiore irrevocabile  (il mesotelioma può essere identificato solo alla morte o prima). Così, non c’è molto spazio per la parte più bassa (o a sinistra) della prima metà di distribuzione – deve essere compressa tra zero e otto mesi. Ma la parte superiore (o a destra) della seconda metà può estendersi per anni e anni, anche se nessuno in ultima analisi, sopravvive. La distribuzione doveva essere di distorta a destra, e avevo solo bisogno di sapere quanto lunga era la coda dei numeri a destra – alla fine  avevo già concluso che il mio buon profilo  mi rendeva  un buon candidato per quella parte della curva a destra.

La distribuzione era davvero, fortemente distorta a destra, con una lunga coda (comunque piccola) che si estendeva per diversi anni al di sopra della mediana otto mesi. Non ho visto alcun motivo per cui non avrei dovuto essere parte di quella piccola coda, e ho tirato un lungo sospiro di sollievo. La mia conoscenza tecnica mi aveva aiutato. Avevo letto il grafico in modo corretto. Avevo chiesto la domanda giusta ed avevo trovato le risposte. Avevo ottenuto, con ogni probabilità, il più prezioso di tutti i doni possibili in tali circostanze – un consistente lasso di tempo. Non avrei dovuto fermarmi e seguire immediatamente l’ingiunzione di Isaia ad Ezechiele: sistema la tua casa e preparati a morire. Avrei avuto il tempo per pensare, per pianificare e per combattere.

Le armi nelle battaglie sono numerose, e nessuna è più efficace di quella dell’umorismo. La mia morte è stata annunciata in una riunione da alcuni miei colleghi in Scozia, e ho così sperimentato il delizioso piacere di leggere il mio necrologio scritto da uno dei miei migliori amici (il tipo era dubbioso e fece delle verifiche, anche lui è uno statistico; e non si aspettava di trovarmi così lontano dalla coda di sinistra). Ancora, l’incidente mi dato l’opportunità per la mia  prima bella risata dopo la diagnosi. Pensate, ho quasi avuto modo di ripetere più famosa frase di Mark Twain: le notizie della mia morte sono fortemente esagerate.”

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Stephen Jay Gould, PhD, (1941-2002) . Gould è stato un biologo evoluzionista, professore a Harvard University and alla New York University, e un acclamato autore di saggi e libri di scienza. All’età di 41 anni gli è stato diagnosticato una forma rara di tumore allo stomaco.

 

Nuovo Farmaco, PEGPH20, per la Cura del Tumore del Pancreas

Il 2017 è cominciato con l’annuncio da parte della società  Halozyme Therapeutics  di  alcuni risultati positivi per una sperimentazione clinica di Fase 2 per un nuovo farmaco per la lotta contro il cancro al pancreas.

Il nome del farmaco è: PEGPH20.

L’organizzazione della sperimentazione clinica

Nello studio, un gruppo di partecipanti è stato randomizzato a ricevere PEGPH20 in combinazione con lo standard di trattamento di cura di prima linea: Abraxane® (nab-paclitaxel) più gemcitabina. Questo braccio  è stato chiamato PAG. I risultati del braccio PAG sono stati confrontato con un gruppo di controllo di pazienti trattati con Abraxane e gemcitabina.  A questo secondo braccio è stato dato il nome AG.

Risultati pubblicati

• la mediana di sopravvivenza libera da progressione nel braccio PAG è stata di 9,2 mesi rispetto a 6,0 mesi del braccio AG.

• Il tasso di risposta globale è stata del 50% del braccio PAG rispetto al 33% del braccio AG.

• la mediana del tasso di sopravvivenza è risultata simile: 11,8 mesi per il braccio PAG rispetto ai 10,9 mesi del braccio AG.

Che cosa è esattamente il PEGPH20?

Il PEGPH20 è una versione sintetica di un enzima naturale che rompe l’acido ialuronico , HA, nel tumore.

L’acido ialuronico è noto a chi soffre o ha sofferto di dolore alle ginocchia causate da osteoartrosi perché molto probabilmente avrà fatto delle iniezioni di acido ialuronico.

Ma l’acido ialuronico potrebbe anche essere la causa della resistenza del tumore al pancreas alle cure chemioterapiche
(undruggable).

Sembrerebbe che alcuni tumori maligni, come il tumore del pancreas, in realtà producono molto acido ialuronico  che potrebbee esser collegato  a una prognosi peggiore.

Come funziona il farmaco PEGPH20

L’acido ialuronico attira verso il tumore tutta l’acqua dei tessuti circostanti.

Tutta questa acqua crea una sorta di gel che crea molta pressione nelle cellule tumorali. Ed è proprio questa pressione che causerebbe dei cambiamenti nel tumore rendendolo resistente alle cure chemioterapiche. L’idea di base è quella di utilizzare il PEGPH20 per abbassare la pressione nelle  cellule tumorali distruggendo l’acido ialuronico attraverso l’enzima PEGPH20. Questo consentirebbe ai farmaci chemioterapici di raggiungere le cellule tumorali e distruggerle.

Sperimentazione Clinica di Fase III

È stata da poco stata avviata una sperimentazione clinicaa livello internazionale per i  tumori del pancreas metastatici  per questo nuovo farmaco. Anche l’Italia è coinvolta in questa sperimentazione clinica.Le informazioni relative ai centri italiani che partecipano alla sperimentazione si possono trovare al seguente link: http://bit.ly/2jpV3ml.

Introduzione all’Immunoterapia dei Tumori

L’immunoterapia dei tumori è un termine che in questo periodo riscuote molto interesse grazie ai suoi straordinari successi ottenuti nella cura di diversi tipi di tumore.

Innanzi tutto cosa si intende per immunoterapia? Qualsiasi tipo di cura che sfrutti il sistema immunitario ed in particolare le sue cellule, come la “terapia adottiva cellulare” (Adoptive Cell Transfer), o alcune sue “armi” quali gli anticorpi (molti sono quelli usati nella terapia dei tumori), o ancora che lo sfrutti nel suo insieme attraverso un vaccino.

L’immunoterapia ha origini nel lontano 1891 grazie ad un chirurgo di nome William Coley che osservò come le infezioni post-operatorie favorivano la regressione dei tumori. Ipotizzando che la causa fosse l’attivazione del sistema immunitario, ed in particolare dei nostri “poliziotti”, i linfociti T che controllano quotidianamente lo stato di salute delle nostre cellule, provò ad indurre infezioni nei pazienti malati di cancro iniettando dei batteri inattivati. I risultati di questi primi esperimenti non sono ovviamente provanti e non sono paragonabili con i risultati moderni, tuttavia già al termine del XIX secolo iniziava a prendere piede il concetto rivoluzionario di immunoterapia nel trattamento oncologico e di come il sistema immunitario potesse essere stimolato a reagire con maggior forza contro i tumori.

Se, infatti, le armi classiche, quali la radioterapia e la chemioterapia mirano al tumore, l’immunoterapia va ad attivare il sistema immunitario del paziente trattando il cancro come un’infezione. L’immunoterapia si unisce alla chirurgia ed ai trattamenti canonici quali chemio e radioterapia, non sostituendosi ad essi ma fornendo un valido adiuvante.

Checkpoint immunitari e immunostimolanti

Uno tra gli approcci immunoterapici più promettenti è quello che agisce sui cosiddetti checkpoint immunitari: punti di controllo che normalmente impediscono al nostro sistema immunitario di diventare troppo distruttivo aggredendo le cellule sane. A innescare quest’autoregolazione sono molecole quali il PD-L1 che, legandosi al recettore PD-1, presente sulla superficie dei linfociti T e di altre cellule del sistema immunitario, segnala ai linfociti di spegnersi. Alcune cellule tumorali sfruttano questi meccanismi per sfuggire al controllo del sistema immunitario.

Le nuove terapie immunologiche si basano sulla somministrazione di anticorpi in grado di ostacolare il legame dei recettori CTLA-4 (anticorpo ipilimumab) e PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) con i propri ligandi. L’approvazione all’uso in clinica è seguita a studi che ne dimostravano l’efficacia in pazienti affetti da melanoma e da carcinoma renale nel prolungare la sopravvivenza. Ad oggi questi anticorpi sono stati approvati anche per il trattamento di pazienti affetti da tumore polmonare. Sono invece ancora fermi alle prime fasi della sperimentazione clinica gli studi inerenti il tumore del pancreas.

Più recentemente sono emersi nuovi dati su una molecola chiamata CD40, che è espressa dalle cellule del sistema immunitario che normalmente presentano i frammenti di patogeni o di proteine modificate ai linfociti T poliziotti, promuovendone la loro attivazione. È stato dimostrato che l’utilizzo di anticorpi anti-CD40 che mimano, pertanto, la presenza delle cellule esprimenti il CD40, riescono ad ingannare i linfociti T riattivandoli e aumentando l’efficacia delle risposte immunitarie. In numerosi modelli preclinici e clinici si è visto che combinando gli anticorpi agonisti del CD40 con la chemioterapia, si aumenta l’efficacia di quest’ultima.

Gli agonisti del CD40 sono stati testati anche nel trattamento del tumore del pancreas (Beatty et al, Science, 2011) e diversi studi clinici di fase II sono stati attivati per valutare l’efficacia di questi anticorpi in combinazione con la chemioterapia in pazienti con tumore del pancreas localmente avanzato o metastatico, e in pazienti resecabili in combinazione con la gemcitabina prima della resezione e a seguire come terapia adiuvante alla radioterapia. Uno studio simile a questo sta valutando l’effetto di una combinazione tripla: la gemcitabina, l’anti-CD40 e il vaccino GVAX prima e dopo la resezione chirurgica sempre in pazienti affetti da tumore del pancreas resecabile o al limite della potenziale resezione. Non tutti i risultati sono già stati pubblicati; si sa che non si è verificata tossicità o reazioni autoimmuni gravi legati alla somministrazione di questo farmaco, ma occorre ancora capire a fondo il meccanismo di azione dell’anticorpo prima di poterlo vedere entrare in clinica.

Un altro grosso filone di ricerca si concentra sullo sviluppo di anticorpi monoclonali in grado di bersagliare delle molecole di superficie che mediano la migrazione delle cellule tumorali e quindi l’eventuale formazione delle metastasi. Queste molecole dirigono il movimento delle cellule legandosi ad un recettore presente sulle cellule tumorali. Molto frequentemente le cellule tumorali esprimono grosse quantità del recettore CXCR4 che lega la chemochina CXCL12, soprattutto cellule di linfomi, leucemie e mielomi: l’interazione tra queste due molecole regola la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali, rappresentando quindi un bersaglio attraente. Per quanto riguarda il pancreas è stato attivato un trial di fase I che si concluderà nel 2017.

L’immunoterapia sicuramente offre diversi vantaggi rispetto alle terapie convenzionali, quali ad esempio colpire potenzialmente tutte le cellule tumorali, anche quelle in punti non facilmente raggiungibili dal chirurgo o in caso di metastasi. Inoltre, grazie alla capacità di “ricordare” ovvero grazie all’instaurarsi di una memoria immunitaria del sistema immunitario, sarebbe un utile strumento per prevenire la comparsa delle recidive. L’immunoterapia, infine, dovrebbe presentare effetti collaterali più contenuti di un trattamento chemio o radioterapico. Il rovescio della medaglia è che, seppur nata più di un secolo fa, è una tecnica relativamente nuova. Rimangono pertanto da chiarire ancora molti aspetti inerenti il funzionamento delle diverse popolazioni del sistema immunitario che potrebbero aiutare a capire perché in alcuni pazienti provochi la scomparsa dei tumori ed in altri si riveli un insuccesso.