Screening Genetico Tumore Pancreas

Screening su Base Genetica e Tumore del Pancreas

Gabriele Capurso è un gastroenterologo con un Dottorato di Ricerca in Oncologia Digestiva. Al momento è il responsabile dell’ambulatorio di Malattie del Pancreas dell’Ospedale S. Andrea di Roma. Lo abbiamo intervistato sullo stato dell’arte sui programmi di screening del tumore del pancreas in quanto membro del comitato scientifico dell’AISP, Associazione Italiana Studi del Pancreas,  che coordina lo “Studio di sorveglianza prospettica dei soggetti a rischio genetico di cancro del pancreas” .

Qual’é oggi lo stato dell’arte sullo stato dell’arte sulle metodiche di screening sul tumore del pancreas

Il tumore del pancreas è meno comune di altre neoplasie sebbene sia più letale; per questo non è indicato uno screening di “popolazione generale” ma sulla base di una “consensus conference internazionale”, http://gut.bmj.com/content/62/3/339.long. del Consorzio CAPS, organizzato dalla Dottoressa Marcia Canto del Johns Hopkins, Baltimore, USA e dal Dr. Marco J Bruno, Rotterdam, Olanda con rappresentanti italiani il Prof. Claudio Bassi, Università di Verona ed il Dr. Paolo Arcidiacono, S. Raffaele, Milano. Questa  “consensus conference internazionale” sviluppata quindi da esperti di tutto il mondo ritiene utile sorvegliare soggetti con particolari sindromi genetiche già note (mutazioni BRCA, melanoma familiare, HNPCC se con almeno un caso di neoplasia del pancreas in famiglia e sindrome di Peutz-Jeghers anche se senza casi di neoplasia del pancreas in famiglia), o soggetti che abbiano almeno 2 familiari che hanno avuto diagnosi di tumore del pancreas se uno è un parente di primo grado sulla stessa linea ereditaria. In questi soggetti è consigliato uno screening annuale con Risonanza Magnetica con mdc e Colangiorisonanza o con Ecoendoscopia.

Per quanto riguarda lo screening  basato su tecniche genomiche cosa si può dire oggi

Non esistono tecniche “genomiche” utili per lo screening. Va peraltro distinto se si cerchino mutazioni ad alta penetranza ereditate o mutazioni somatiche del tumore. Nel primo caso di fatto si tratta delle mutazioni associate alle sindromi che sono già note come associate a maggior rischio di neoplasia del pancreas. Nel secondo caso le mutazioni si cercano sul tessuto tumorale, quindi non in ambito di prevenzione. Si spera per il futuro che tecniche di “biopsia liquida” che valutino aspetti di metilazione del DNA, esosomi, microRNA o cellule tumorali circolanti possano essere applicate al tumore del pancreas, ma non esistono dati che lo dimostrino e nessuna linea guida ne suggerisce l’applicazione.

Screening genomico tumore del pancreas

Cosa devono verificare le persone che decidono di partecipare ad un programma di screening

Lo screening per il tumore del pancreas non fa parte delle pratiche del Sistema Sanitario Nazionale. Va quindi considerata una procedura sperimentale che è percorribile solo all’interno di studi approvati da comitati etici in strutture con esperienza di questa patologia.

Chi attualmente ha diritto ad uno screening gratuito

Come già detto non esistendo un programma nazionale di screening per il pancreas in realtà la risposta è: nessuno. Il punto è diverso. I protocolli di registro e sorveglianza dei soggetti ad alto rischio, come quello promosso in Italia dall’AISP, Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas, invitano soggetti con caratteristiche di storia familiare che li rendono “a rischio elevato” a essere valutati nei centri che hanno expertise e approvazione del comitato etico per farlo, http://www.dldjournalonline.com/article/S1590-8658(10)00163-5/fulltext. I medici dei centri possono richiedere accertamenti per sorvegliare il soggetto in relazione alla sua storia. Dal punto di vista della “diagnosi precoce” questi accertamenti sono quindi in genere Risonanza Magnetica o Ecoendoscopia che il soggetto farà mediante impegnativa pagando o meno il ticket a seconda della sua situazione come per qualsiasi accertamento.

Cosa ci può dire della metodica Helifaxe applicata allo screening del tumore del pancreas

Non mi è nota alcuna pubblicazione su questo argomento che ne suggerisca l’utilità.#

Chi fosse interessato ad avere ulteriore informazioni sulle iniziative e sulle valutazioni dei programmi di screening del tumore del pancreas può consultare la seguente letteratura scientifica:
Fausto De Tora

Una diagnosi precoce avrebbe potuto aiutare

Fausto de Tora, informatico napoletano di 54 anni, convive con un tumore al corpo del pancreas a partire dal Dicembre 2014. Nonostante il ritardo nella definizione della diagnosi arrivata solo nel Giugno 2016 ha affrontato la situazione con quella resilienza piena di sottile ironia che contraddistingue i partenopei. Altri nella sua situazione avrebbero imprecato contro tutto e tutti, lui  invece no,  è concentrato su cosa decidere per il suo percorso di cura futuro piuttosto che spendere energie mentali su quello che avrebbe potuto essere. Complimenti!

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas

Fine Dicembre 2014 mi vengono dei dolori addominali che attribuisco a qualche forma influenzale,  ero appena stato per lavoro qualche giorno Milano e quindi pensavo allo sbalzo climatico visto che abito a Napoli. 

A inizio Gennaio 2015 i dolori addominali continuano e decido di andare dal mio medico di base: ecografie e controlli del sangue. La concomitanza di alcuni problemi familiari e la mancanza di evidenze preoccupanti mi hanno fatto trascurare il problema dei dolori.

A Giugno 2015 visto che i dolori leniti dal solo Aulin persistevano il medico decide per una colonscopia che evidenzia solo dei diverticoli ma nulla di significativo. Quindi il medico di base prescrive un’altra ecografia per verificare eventuali evoluzioni rispetto alla precedente. Si rileva molta aria nell’intestino. Da allora in poi l’”ariosità” dell’intestino è una costante che persiste tutt’ora. Il medico di base a questo punto ipotizzando una infiammazione dei diverticoli prescrive un ciclo di Normix.

Nel Settembre 2015, verificato che il Normix non aveva sortito alcun effetto e che non aveva senso continuare ad assumere Aulin per gestire il dolore, decido per una visita da un gastroenterologo che lavora anche presso un ospedale a vocazione oncologica. La diagnosi del medico in questo caso propende per una  sindrome da intestino irritabile. In effetti più che irritato sembrava proprio arrabbiato nero. Nel frattempo un lutto familiare distrae la mia attenzione nuovamente dalla gestione dei dolori addominali, anche perché tutti gli esami svolti fino a quel momento non facevano intravedere una diagnosi particolarmente ferale.

A distanza di un anno, siamo nel Gennaio 2016, stante la persistenza e l’aumento dei dolori addominali a cui nel frattempo si erano associati anche dolori alla schiena, mi viene prescritta un’ altra ecografia che segnala la necessità di qualche approfondimento sul sistema circolatorio addominale che sembrava alterato. Dopo un altro inutile ciclo di Normix individuo uno specialista internista che punta quasi direttamente sul pancreas.

Ad Aprile 2016 eseguo una TAC e una Risonanza Magnetica che evidenziano una massa nel pancreas.

Lo specialista mi indirizza al Policlinico Borgo Roma di Verona e nel Maggio 2016  e fisso una visita con il  Prof. Claudio Bassi, primario di chirurgia. Analizzati tutti i referti il Prof. Bassi ipotizza una lesione di pertinenza linfonodale e consiglia quindi una tipizzazione della lesione  mediante agoaspirato percutaneo; inoltre, aspetto importante, i dati disponibili non facevano ipotizzare un tumore al pancreas.

La prima reazione è stata di sollievo, la situazione sembrava gestibile,  in effetti l’assistente di Bassi con cui ho principalmente interagito, con una verifica anche con lo stesso Bassi, escludeva altre patologie anche perché il tempo intercorso tra i primi sintomi, Dicembre 2014,  e la visita, Maggio 2016,  era un lasso temporale abbastanza lungo, 17 mesi, e verosimilmente  avrei dovuto salutare precocemente questo adorabile pianeta  se fossi stato affetto da  “quella” patologia.

 

Percorso per arrivare alla diagnosi

Qual è stata la diagnosi

Il 31 Maggio 2016 mi sottopongo all’agospirato percutaneo e il 21 Giugno 2016 ricevo la diagnosi per posta elettronica.

” … In conclusione il quadro depone per un adenocarcinoma pancreatico con coinvolgimento dell’asse vascolare splenoportomesenterico e cavernomatosi portale.

Il caso è stato discusso collegialmente al Meeting Interdisciplinare dell’Istituto del Pancreas. In considerazione dello stadio localmente avanzato di malattia non vi è attualmente indicazione  indicazione all’esplorazione chirurgica.

Consigliamo quindi valutazione oncologica per inizio di terapia medica ad intento citoriduttivo. …”

In parole semplici: mi era stato diagnosticato un tumore al corpo del pancreas di dimensioni di 4 cm, con interessamento di alcuni importanti vasi sanguigni. Quindi un tumore allo  Stadio III, non immediatamente resecabile, per il quale mi veniva consigliato una visita oncologica per determinare un ciclo di chemioterapia con l’obiettivo di ridurre la massa tumorale.

 

Come ti è stata comunicata la diagnosi

La diagnosi mi è stata comunicata telefonicamente 2 giorni prima dell’invio del referto via mail da un dottore del Policlinico di Verona di cui non ricordo il nome il quale  mi disse che potevo o avvalermi dei loro oncologi ma con tempi lunghi per un appuntamento o provare con l’oncologo del II Policlinico di Napoli con cui erano in collegamento. Questo modo di comunicare la notizia e i suggerimenti circa la strada da percorrere mi hanno dato l’idea che in qualche modo non fossi per loro un caso “interessante” e quindi mi sono sentito “scaricato”.

Qual è stato il percorso di cura

L’appuntamento con l’oncologo del Policlinico partenopeo, il Prof. Roberto Bianco, è stato pressoché immediato. Ho telefonato il venerdì e sono stato ricevuto il mercoledì, a dimostrazione che anche i napoletani  riescono ad essere efficienti.

I dolori addominali a quel punto non mi permettevano più dormire durante la notte, a meno di assumere Aulin a piè sospinto, per cui la prima cura immediata è stata la terapia del dolore. In aggiunta è stato affrontato il problema della nausea e del ripristino dell’appetito; ero diventato un figurino, dai 93 chili di inizio 20115, effettivamente una decina di troppo per 183 cm di statura, ai quasi 60 di quel 29 Giugno.

L’oncologo ha deciso per un ciclo di chemioterapia “Folfirinox” previo innesto del “port”. I primi sei cicli quindicinali di chemio sono iniziati immediatamente il 13 Luglio 2016 grazie al supporto dello staff medico tutto. Alla fine del primo ciclo c’è stata una rivalutazione della situazione e la decisione di prolungare la cura altri 6 cicli di chemio  fino a Dicembre 2016.

La chemioterapia non ha fatto il “miracolo”, San Gennaro era troppo impegnato; non c’è stata l’attesa riduzione della lesione che però si è stabilizzata con il vantaggio dei  dolori passati e le energie recuperate con effetti collaterali pressoché nulli.

Alla fine della chemio l’oncologo ha consigliato la termoablazione a Verona con l’idea di poter ottenere una riduzione della lesione, ma l’ho informato informato che contavo invece di fare l’elettroporazione irreversibile a Napoli. La motivazione era semplice: con il chirurgo del Cardarelli, il dott. Carlo Molino, che proponeva questo intervento si era instaurata una forte empatia; inoltre una procedura  a freddo e più precisa mi piaceva di più della cottura di “coratelle alla veronese”. Infine facendo l’intervento a Napoli avevo tutto vicino per qualsiasi evento post intervento. Aggiungo che non vedevo il motivo per il quale avrei dovuto mettere a disposizione il mio addome in mano ai veronesi considerata la scarsa soddisfazione d’insieme rispetto al loro approccio al paziente.

Eseguita l’elettroporazione nel Maggio 2017 e lasciati passare un po’ di mesi per valutarne i risultati il chirurgo  ha suggerito un nuovo giro di chemio;  l’oncologo invece ha preferito un approccio più  “parsimonioso” riservandosi un eventuale ulteriore ciclo di chemio  nel caso di evoluzione della malattia. Ho trovato questa sua strategia prudenziale abbastanza convincente e ovviamente incrocio le dita nella speranza non debba servire, il tutto  accompagnato da più gesti apotropaici, cornetti e scaramanzie varie.

L’oncologo a questo punto mi ha invece proposto una sessione di radioterapia stereotassica che ho effettuato nel Luglio 2017  presso un centro situato nella ridente Agropoli, cittadina cilentana sul mare. Questa cura ha avuto qualche effetto collaterale immediato, e molto probabilmente è stata la causa di un ispessimento dei tessuti del duodeno che ne ha causato un restringimento. Effetto netto: questo restringimento non consente un passaggio del cibo dallo stomaco all’intestino e quindi son dovuto passare all’alimentazione parenterale.

Prima che l’ispessimento delle pareti del duodeno si manifestasse nella sua forma definitiva  l’oncologo mi aveva prescritto una terapia di mantenimento a base di capecitabina non esente da qualche effetto collaterale. Come osservavano le mie figlie, non si può sempre passarla liscia.

Il Prof. Bianco a quel punto ha comunicato chiaramente che dopo tre importanti approcci terapeutici come la chemioterapia col protocollo Folfirinox, l’elettroporazione irreversibile e la radioterapia stereotassica, eravamo in situazione di stasi poiché la massa tumorale non si era ridotta al punto da consentire l’intervento chirurgico di resezione del tumore. A tal riguardo con l’oncologo da subito si è instaurato un colloquio franco e chiaro sulla situazione: non mi ha creato aspettative irrealistiche  e non ha presagito imminenti disgrazie;  molto correttamente mi ha descritto una situazione complessa e definita per come si è sviluppato il percorso della malattia e delle cure messe in campo.

Oggi a distanza di 36 mesi dai primi sintomi cosa ci puoi dire

Al momento la situazione è ancora aperta, considero un successo aver superato i 18 mesi data diagnosi, anche alla luce dei precedenti 18 mesi che ci sono voluti per arrivare finalmente ad una diagnosi. Fino alle complicazioni da restringimento del tratto ascendente del duodeno ero in condizioni assolutamente accettabili: andavo in giro, ho fatto le vacanze in campeggio, insomma una situazione assolutamente discreta.

Per quanto riguarda la patologia in senso stretto è in una fase stabile; nel referto della PET e TAC del Novembre 2017 si riferisce di moderata attività metabolica nelle sedi già note e lieve riduzione della lesione.

Al momento sono vincolato all’alimentazione parenterale in attesa di decidere che strada intraprendere per superare il problema del duodeno. L’oncologo ha proposto al chirurgo di riferimento un intervento di bypass ma quest’ultimo prospetta rischi elevati di complicazioni visto il cavernoma, le varici esofagee, il sistema circolatorio della zona piuttosto scombinato e la vicinanza della lesione pancreatica nella zona dove intervenire. In buona sostanza gli scenari che mi si presentano sono i seguenti: l’intervento riesce e ritorno ad alimentarmi normalmente, rimango  sotto i ferri e l’intervento sarebbe comunque risolutivo anche se in senso negativo, e infine ci sono tutte le situazioni intermedie fra le due precedenti per via dell’insorgere di potenziali complicazioni, anzi cinquanta sfumature di complicazioni, che potrebbero condurre ad una vitaccia ospedaliera di non breve periodo per affrontarne la gestione.

L’attuale periodo di alimentazione artificiale ad ogni modo mi consente di riflettere con calma mentre mi riprendo un po’ fisicamente: finalmente nelle ultime settimane riesco a passeggiare fuori casa senza ritornare stremato come se avessi scalato l’Everest.

Quindi mentre il futuro è in fase di definizione il presente è tutto sommato soddisfacente. Certo essere costretti all’alimentazione artificiale proprio nel periodo natalizio sa proprio di penitenza quaresimale. Però poter comunque avere gli amici e i parenti a casa nelle festività è impagabile rispetto al dover stare da solo perché troppo spossato anche dal solo parlare. Quindi ben venga questo periodo di alimentazione artificiale che, migliorando la mia condizione fisica, potrebbe consentirmi anche di affrontare un eventuale intervento nel caso decidessi di farlo.

E comunque dopo la quaresima la Pasqua viene. Avevo anche in programma di vedere l’andamento della nazionale di calcio ai mondiali, vista la situazione mi tocca di aspettare il 2022, sto cercando di spiegarlo  al simpatico ospite.

Natale 2017 in casa De Tora

Chirurgia del Tumore al Pancreas – Dati 2016 sul Volume degli Interventi

Introduzione

Anche quest’anno L’AGENAS, Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali,  http://www.agenas.it, ha pubblicato i dati 2016  dei volumi degli interventi di resezione del tumore maligno del pancreas strutturati per ospedale sulla base delle SDO, Schede Dimissioni Ospedale, che utilizzano un codice identificativo specifico per gli interventi sul tumore del pancreas.

I dati vengono forniti dal Ministero della Sanità e si riferiscono fondamentalmente alle resezioni  dei tumori esocrini, adenocarcinoma duttale, e endocrini della ghiandola del pancreas, quindi non includerebbero le resezioni dei tumori dell’ampolla, del duodeno, della via biliare distale e delle cisti. Viene usato il condizionale perché dal sito Agenas non è immeditamente chiaro se nelle resezioni vengono incluse quelle realtive ai tumori dell’ampolla,  del duodeno, della via biliare distale e oltre a quelle delle cisti. 

I dati 2016

Ci sono alcune differenze significative tra i dati del 2015 e del 2016. I due centri ad altissimo volume, Policlinico di Verona e San Raffaele, insieme all’AOUU di Pisa  continuano a crescere in termini percentuali e assoluti in maniera significativa. Non è un aspetto banale: perché per un centro passare da 2 a 4 interventi all’anno è relativamente semplice, passare da 260 a 300 lo è molto meno. Sorprende il calo dell’11% dell’Humanitas e ancor più quello del S. Orsola di Bologna. Nella tabella allegata alcune delle variazioni percentuali significative sono evidenziate in verde per i dati in crescita mentre in arancione per quelli in calo.

Infine questi dati vanno sempre interpretati: in alcuni casi, vedi Gemelli di Roma e Molinette di Torino, ci sono più squadre chirurgiche che operano sul pancreas all’interno dello stesso centro. In altre parole non esiste una gestione unitaria e coordinata nella cura del tumore del pancreas, il tutto come dimostrano le statistiche a detrimento della qualità del servizio reso ai pazienti.

Volumi interventi chirurgici 2016

Tumore del pancreas nel Centro Sud: un problema grande

Il Centro Sud è il grande latitante nella cura del tumore del pancreas: regioni come Lazio, Campania, Sicilia e Puglia dovrebbero avere dei centri ad alto volume visto il bacino di popolazione in quelle aree geografiche. Ciò non accade perché:

  • manca una volontà politica a livello regionale, la sanità dipende dalle Regioni, a dare corso a delle Unità Pancreas che concentrino in pochi centri la cura del tumore del pancreas
  • i singoli ospedali non si organizzano in maniera multidisciplinare per la cura del tumore del pancreas a causa anche delle piccole lotte di potere tra le varie specializzazioni coinvolte nella cura del tumore del pancreas
  • molti chirurghi continuano a fare pochissimi interventi di chirurgia pancreatica all’anno in maniera perfettamente legittima dal punto di vista legale ma inopportuna dal punto dei visti dei risultati per i pazienti.

Va detto che il problema degli interventi occasionali di resezione del tumore del pancreas è un problema globale, non limitato al Centro Sud.  Perché èun problema rilevante? Bisogna sapere che nei centri ad alto volume si ha una mortalità tra il 2 e il 3% mentre nei centri a basso volume siamo sopra l’11%, vedi l’articolo “Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis in Italy  di Gianpaolo Balzano, Giovanni Capretti, Giuditta Callea, Elena Cantù, Flavia Carle & Raffaele Pezzill. Come è mai possibile che tutto ciò avvenga? Sembrerà assurdo ma è una questione di ego. La chirurgia pancreatica è tra le più complesse e difficili e per un chirurgo è una sfida tra le più  avvincenti, e per molti chirurghi non importa se poi tutto ciò vada a scapito della qualità del risultato e della vita dei pazienti. Se qualcuno pensasse che questo sia un problema trascurabile conviene dare uno sguardo ai seguenti numeri di interventi al tumore dal pancreas relativamente al 2016:

  • n° ospedali che eseguono 1, UNO, intervento all’anno: 78
  • n° ospedali che eseguono 2, DUE, interventi all’anno:  40
  • n° ospedali che eseguono 3, TRE, interventi all’anno:   16

Alcune considerazioni finali

Si sottolinea che mentre esiste una correlazione forte tra numeri di interventi eseguiti dalla singola squadra chirurgica e mortalità, non esiste alcuna statistica sul tempo  che intercorre tra intervento e eventuale comparsa di metastasi o recidive. La disponibilità di questo tipo di dati permetterebbe di validare meglio la qualità della decisione di intervenire chirurgicamente. In altre parole: se dopo 2-3 mesi dall’intervento compaiono metastasi o recidive probabilmente l’intervento non era opportuno. L’argomento sull’impatto della chirurgia nella cura del tumore del pancreas è discusso nel post http://bit.ly/2AWg5Ca

Infine  vale la pena rimarcare che la chirurgia è utilizzata solo in una percentuale piccola dei pazienti diagnosticati con un tumore al pancreas, circa il 20%. Tutti i pazienti invece si confrontano con le cure oncologiche. Quindi invece di andare subito alla ricerca di un chirurgo conviene forse andare alla ricerca di un centro con una  squadra multidisciplinare, http://bit.ly/2D2Hxe7, il miglior viatico per un buon percorso di cura. Va notato che i centri ad altissimo e ad alto volume sono quelli che con maggiore probabilità utilizzano un approccio multidisciplinare. In ogni caso è altamente consigliabile assicurarsi che nel centro in cui si pensa di farsi curare siano utilizzate pratiche di valutazione multidisciplinare del vostro caso.

Tumore del Pancreas e Biologia Molecolare

Due i punti chiave  emersi nelle discussioni durante l’incontro pazienti medici del 16 Novembre a Bologna in occasione della Giornata Mondiale del Tumore del Pancreas: il ruolo chiave della comprensione della biologia del tumore del pancreas nella scelta del percorso di cura e l’importanza della ‘nuova’ figura dell’anatomo-patologo molecolare. Nell’immaginario generale dei pazienti e dei familiari e nella convinzione della stragrande maggioranza dei medici la chirurgia rappresenta lo strumento fondamentale per la cura definitiva del tumore del pancreas. Non è casuale a che a fronte del solo sospetto di una diagnosi di tumore del pancreas, metastatico o non, pazienti e familiari partano alla ricerca del chirurgo di riferimento. La messa in discussione del credo: chirurgia = guarigione,  è stato uno dei temi più importanti della discussione.

 

Ma siamo sicuri che chirurgia = guarigione?

C’è stato un filo conduttore che ha caratterizzato i diversi interventi a cui, soprattutto come pazienti e familiari, non si pensa di primo acchito quando si valutano gli impatti di una potenziale cura: la comprensione della biologia del tumore pancreas. Cosa intendiamo per biologia di un tumore?Ognuno di noi è diverso ed tutti abbiamo la  nostra specificità  frutto di un insieme unico di istruzioni contenute nei geni. Allo stesso modo anche i tumori sono diversi l’uno dall’altro e sono un insieme specifico di alterazioni della struttura e della funzione di geni e proteine che provocano una crescita di una specifica cellula. Per capire l’impatto potenziale che tutto ciò può avere sulla cura del tumore al pancreas basta pensare alla rivoluzione che ha portato la diagnosi molecolare in altre patologie, dal tumore al seno alla leucemia mieloide cronica per citarne alcune..Il primo messaggio importante in tale senso è stato dato dall’oncologo  Michele Reni, San Raffaele: la necessità di cambiare la prospettiva anche nella comunicazione intorno al tumore del pancreas. I percorsi e le indicazioni di cura   del tumore del pancreas sono imperniate intorno alla classificazione:

  • resecabile
  • borderline resecabile
  • non resecabile

tipica della chirurgia alla quale viene data una valenza risolutoria nella cura della malattia. Il punto di vista di Reni è stato chiaro: il tumore del pancreas è l’unica patologia in cui si usa una classificazione basata sulla chirurgia e, affermazione dirompente nella cultura corrente, l’equazione chirurgia uguale guarigione non è supporta da evidenze. La chirurgia  è uno strumento prezioso ma non determinante. Perché questa è un’affermazione così dirompente rispetto all’attuale cultura della comunità medici-pazienti-familiari? Perché come pazienti e familiari siamo portati a credere nelle valutazioni  che le dimensioni del tumore e la mancanza di metastasi visibili siano l’indicazione per un intervento. L’evidenza dei casi clinici ci dice invece che  non sono le dimensioni del tumore  o quanto il tumore abbia intaccato i vasi a determinare il corso della malattia ma bensì la biologia del tumore unica per ogni paziente: ci sono pazienti operati con tumori relativamente piccoli che ci lasciano a pochi mesi dall’intervento mentre altri pazienti con tumori non resecabili che vivono per anni. E per tutto ciò ad oggi non abbiamo spiegazioni soddisfacenti. Spiacevole da dire per medici e ricercatori, spiacevolissimo da sentire da parte di pazienti e familiari, realistico alla prova delle evidenze cliniche.

 

L’ Anatomo-Patologo Molecolare: una figura di estremo rilievo

Nel corso della discussione c’è stato un intervento di una anatomo-patologa dal pubblico, Donatella Santini, S.Orsola. L’anatomo-patologo, nei pochi casi in cui il pazienti e familiari ne conoscono funzioni e competenze, è già oggi una figura chiave  nella squadra medica a supporto del paziente. È il medico o il biologo che sulla base dei materiali prelevati durante un agoaspirato, una biopsia o durante l’intervento di asportazione di un tumore esegue l’analisi delle cellule o del tessuto su base morfologica, ovvero sulla base della conformazione delle cellule o dei tessuti prelevati. Oggi non c’è consapevolezza di un fatto: l’unicità della biologia di ogni paziente renderà il ruolo dell’anatomo-patologo sempre più rilevante nella definizione del percorso di cura. Santini ha raccontato anche come nella sua esperienza  con la diagnosi e la stadiazione del tumore del pancreas  ha trovato non poche  difficoltà nel convincere i suoi interlocutori che sulla base di quanto osservava nei tessuti prelevati non esistesse un  solo tumore del pancreas. La disponibilità di strumentazione sempre più sofisticata e meno costosa  per la  sequenziamento del genoma dei tessuti del tumore e l’evoluzione delle competenze  dell’anatomo-patologo tradizionale  permetteranno di profilare la malattia a livello molecolare in modo sempre più preciso. Quindi prepariamoci a dover chiedere ai centri  di cura non solo il nome del chirurgo o dell’oncologo ma se hanno a disposizione strumenti e anatomo-patologi in grado di lavorare non solo a livello morfologico ma anche su quello molecolare.

 

Macchina per il sequenziamento genomico

Macchina per il sequenziamento genomico

 

Immunoterapia e biologia molecolare

L’intervento successivo dell’oncologo Stefano Cascinu, Azienda Ospedaliera  Universitaria di Modena, non ha fatto altro che riprendere i due precedenti interventi e ribadire il ruolo rilevante dell’anatomo-patologo nel guidare la squadra   medica. Parlando di immunoterapia ha infatti affermato che se oggi curassimo tutti i pazienti di tumore del pancreas con farmaci immunoterapici otterremo pochi e deludenti risultati. Mentre invece esiste una percentuale di pazienti, circa il 2%, che sulla base dei risultati della profilazione genomica del patologo molecolare, non dell’anatomo-patologo, potranno beneficiare di cure immunoterapiche appropriate. Non è casuale che Cascinu abbia espressamente menzionato la figura dell’anatomo patologo molecolare a ribadìre il nuovo ruolo che deve avere la figura tradizionale dell’anatomo-patologo. Ovviamente questa figura giocherà un ruolo chiave nella squadra: oncologo, chirurgo, radiologo, medico nucleare, …che dovranno  “parlarsi” su basi biologiche e non di resecabilità chirurgica per poter dare a ciascun paziente il percorso di cura che più gli si addice.

 

Biologia Molecolare e ricerca

Bisogna anche dire in maniera chiara che ad oggi siamo agli albori di questa rivoluzione che a qualcuno potrà suonare finanche illusoria perché non abbiamo immediatamente disponibile una correlazione tra profilazione molecolare e cura. Gli interventi dei  ricercatori Vincenzo Corbo, Università di Verona, e Niccola Funel, Azienda Ospedaliera  Universitaria di Pisa, hanno ripreso questi temi di discussione ponendo l’accento sulla necessità di un lavoro di squadra tra ricercatori e clinici, medici che lavorano in ospedale, e la necessità di finanziare la ricerca per accelerare l’avanzamento delle conoscenze biologiche e di nuovi farmaci. Gli organoidi, strutture cellulari tridimensionali che vogliono mimare i tumori veri e propri e permettono di superare alcuni dei limiti dei modelli cellulari usati normalmente nei laboratori, di cui ha parlato Corbo offrono delle prospettive interessanti per meglio testare l’effetto di nuove molecole farmacologiche all’interno di un ambiente che meglio replica l’ambiente reale del tumore nel corpo umano.

Tutti i video delle varie sessioni  dell’evento del 16 Novembre  sono disponibili all’indirizzo: http://bit.ly/2i5EF7Z

 

Video della Giornata Mondiale Tumore del Pancreas 2017

A ribadire il ruolo di chiave dei pazienti nell’incontro pazienti medici del 16 Novembre a Bologna  il primo video in sequenza è quello che raccoglie le testimonianze dei pazienti. Lo stile dell’evento è stato volutamente informale, senza titoli e senza slide, con l’intento dichiarato di abbattere quelle barriere che spesso viviamo tra pazienti e medici nelle visite negli ambulatori o negli ospedali.

Le testimonianze dei pazienti

L’evento del 16 Novembre è stato organizzato per i pazienti  e le loro parole, prive di qualsiasi forma di autocommiserazione, hanno definito il tono della giornata. Erano previste 6 testimonianze e alla fine ce ne sono state 10. Tutto ciò a conferma dell’importanza dell’informalità come carattere distintivo nell’ideazione dell’evento. L’agenda  non doveva e non voleva essere imbalsamata e rigida come avviene nei convegni scientifici ma aperta anche a contributi non previsti. Ne è venuto fuori un incontro autentico.

Il giorno successivo all’incontro c’è stato un messaggio su facebook che bene ha colto lo spirito di queste testimonianze:

Cuore, Coraggio E Caparbietà

Ecco cosa mi son portata a casa ieri sera dopo 4 ore in una stanza troppo piccola per contenere tutti!

Il Cuore di pazienti, amici e medici, tutti lì per esserci e non per far presenza!

Il Coraggio di coloro che sono inciampati su questa malattia, hanno provato a rialzarsi e ieri hanno fatto a gara per dire:
CE LA POSSIAMO FARE!

La Caparbietà
– di pazienti che le provano tutte pur di non mollare neanche un pezzo della loro preziosa vita
– di amici pronti a dare una mano quando l’ostacolo da saltare è troppo alto
– di medici che a dispetto di budget e burocrazia, magari rinunciando a facili successi e tempo per la famiglia, ce la mettono tutta per dare risposte e speranze.

GRAZIE e buona fortuna a tutti 🍀

Tavola Rotonda: Tumore del Pancreas Operabile

Il panel sul Tumore del Pancreas Operabile è partito con Riccardo Casadei che ha illustrato  i criteri con cui vengono trattati i tumori borderline, quelli per cui la decisone se intervenire o meno insieme all’esecuzione pongono sfide non banali prima di tutto al paziente e di conseguenza alla squadra medica. Luigi Veneroni ha parlato di un problema importante, la collaborazione tra centri ad alto volume e centri periferici,  e sulla base della sua esperienza descritto   come questa collaborazione possa concretizzarsi. Ugo Boggi introdotto come chirurgo aggressivo ha ha preferito caratterizzare la figura del chirurgo intraprendente  in relazione soprattutto alla chirurgia dei vasi sanguigni che attraversano il pancreas, tema chiave e spartiacque dal punto di vista delle diverse scuole di chirurgia pancreatica. Tutti hanno toccato il tema della rilevanza della squadra nel rispetto delle specializzazioni nella convinzione, erano dei chirurghi a parlare, del ruolo strategico del chirurgo nella creazione della squadra.

Tavola Rotonda: Tumore del Pancreas Non Operabile

Nella tavola rotonda  moderata da Daniele Maiolo Mariacristina Di Marco ha presentato alcuni degli schemi di riferimento. Michele Reni ha parlato di una rivoluzione culturale che bisogna portare avanti per cambiare la comunicazione intorno al tumore del pancreas permeata oggi dal linguaggio e dagli schemi della chirurgia (resecabile, localmente avanzato, bordeline, non resecabile) e non delle caratteristiche biologiche della malattia. Anche qui è stata sottolineata la necessità di privilegiare il lavoro di squadra e l’organizzazione  perché questo può portare a dei vantaggi maggiori rispetto alla scelta del singolo schema di cura, in un portafoglio di opzioni che oggi è alquanto limitato. Da che cosa è determinato questo vantaggio? Il risparmio di tempo nella definizione della diagnosi! Dell’intervento di Alessio Morganti rimane innanzitutto l’autentica emozione di cui traspiravano le sue parole, le indicazioni sulla tecnica SBRT rispetto alla radioterapia tradizionale e una notazione importante da conoscere: fino a 10-15 anni fa studiare e lavorare sul tumore del pancreas non era il miglior viatico per un medico per fare carriera.

Tavola Rotonda: Immunoterapia e Tumore del Pancreas

Il panel sull’Immunoterapia del Tumore del Pancreas ha avuto un moderatore particolare: un noto gastroenterologo in pensione che alcuni fa è diventato un paziente di tumore del pancreas, Lucio Capurso. Interessante l’introduzione con il suo percorso di diagnosi e cura che mostra che l’attenzione da parte dei pazienti a farsi curare o almeno ad avere una seconda opinione in un centro d’eccellenza ha una sua logica forte. Stefano Cascinu ha di nuovo toccato il tema della squadra e, soprattutto, come questa cambia in funzione di una classificazione più fine dei tumori: non esiste un tumore del pancreas ma tanti tumori del pancreas. Ed è l’anatomo patologo, non più con il solo microscopio ma con gli strumenti della biologia molecolare, che sempre più nel futuro  potrà indirizzare  le cure immunoterapiche. Ce ne sono per il tumore del pancreas? Si ma solo per quella  piccola percentuale  dei pazienti con instabilità microsatellitare. Bisogna andare a Siena per farlo? No! Si può fare in molti altri centri

Tavola Rotonda: Nutrizione nel Tumore del Pancreas

Il panel sulla Nutrizione nel Tumore del Pancreas moderato da Francesca Gabellini è quello, come spesso avviene su argomenti che coinvolgono la nutrizione, che ha lasciato pazienti ed esperti su posizioni non comuni. Silvia Bozzarelli con con molta trasparenza ha parlato dello scarsa attenzione da parte della classe medica al tema della nutrizione del paziente oncologico e della difficoltà di trovare evidenze scientifiche forti per schemi di alimentazione specifici. Federica Agostini e Caterina Pazzeschi hanno indicato, con stile molto assertivo e poco argomentativo, che la dieta mediterranea variegata accoppiata al movimento rappresentano oggi  l’unico riferimento valido soprattutto nelle fasi di cure chemioterapiche dando nessun credito alle varie diete di moda al momento.

Tavola Rotonda: Programma Over 78 e Cure Palliative

Il Panel Programma Over 78 e Cure Palliative moderato da Monica Ferrari ha dato modo a Edoardo Rosso di illustrare un programma unico nel suo genere per i pazienti sopra i 78 anni: un percorso di preparazione del paziente anziano per permettergli  di arrivare nel migliore stato di forma fisica all’intervento chirurgico e un successivo percorso di assistenza post intervento per permettergli di recuperare l’efficienza fisica nei tempi e nei modi giusti per  affrontare così al meglio le cure chemioterapiche. Claudio Raffaeli ha illustrato come in realtà ci sia una presa in carico del paziente che va aldilà della cura del dolore ma che pensa ad una qualità della vita complessiva.

Tavola Rotonda: Le nuove frontiere della Ricerca

Il panel Le nuove Frontiere della Ricerca moderato da Federica Valsecchi è iniziato con una precisazione da parte di Vincenzo Corbo sulle percentuali di pazienti che possono beneficiare dell’immunoterapia per passare poi a illustrare le evoluzioni nello sviluppo di nuovi modelli per i test di nuovi farmaci, tra questi quello degli organoidi. Niccola Funel ha ribadito l’importanza della conoscenza della biologia dei singoli tumori che possiamo acquisire dai materiali bioptici. Questi  possono servire a meglio modulare le cure. Anche in questo panel è emersa chiaramente l’importanza del ruolo della anatomia patologia nel definire un possibile percorso di cura un po’ più calibrato rispetto a quelli attuali.

Il Benvenuto del S. Orsola e i saluti delle Associazioni Pazienti, dei centri Humanitas e Borgo Roma di Verona

L’evento si è aperto con il saluto di Francesco Minni  seguito dal saluto delle Associazioni: Oltre la Ricerca, My Everest, Nastro Viola e  Fondazione Nadia Valsecchi.  Inoltre ci sono stati dei collegamenti via skype con le iniziative in corso presso i centri  Humanitas e Borgo Roma di Verona.

 

 

 

PanDi, un app a supporto dei pazienti di tumore di pancreas

L’ansia prima, durante e dopo la visita con il medico. Un’esperienza ricorrente: ritornare a casa con la sensazione di aver dimenticato di dire qualcosa di importante o di non aver spiegato bene quanto era successo nei giorni precedenti alla visita. E che dire di quando non si riesce a ricordare e a mettere insieme  una serie di eventi non vicini temporalmente a cui si vuole dare senso. L’app PanDi cerca di dare un supporto ai pazienti di tumore di pancreas nel tracciare i dati fondamentali del proprio percorso di cura. L’app è scaricabile negli store Apple e Google ai seguenti indirizzi:

– Apple Store:
https://itunes.apple.com/it/app/pandi/id1291379721?l=en&mt=8

– Google Play:
https://play.google.com/store/apps/details?id=com.PanDi

 

PanDi 1.0

La prima versione dell’app PanDi cerca di dare un supporto a pazienti e familiari che vogliano registrare sintomi, farmaci assunti, alimenti e altri dati da utilizzare nella discussione della visita medica. Le informazioni inserite sono  fruibile sullo smartphone o attraverso un resoconto, un file pdf,  che può anche essere spedito al medico via posta elettronica. 

Il tutto è stato pensato con un’interfaccia semplice stile Whatsup per facilitare l’immissione di dati e di foto. Quello delle foto è un aspetto chiave: è difficile descrivere a parole la progressione di un eritema, o l’entità di  gonfiori alle gambe, o del particolare punto sul corpo dove sentiamo un dolore lancinante, … una foto o una serie di foto in momenti diversi possono descrivere puntualmente cosa sta succedendo meglio di qualunque spiegazione a parole.

Queste informazioni in verità risultano ancora più utili quando si vogliano analizzare degli eventi successi anche a mesi di distanza  e che condividono delle caratteristiche si similarità ricorrente. Difficile tenere tutto a memoria!

Cosa è possibile fare

Ci sono tre sezioni principali:

  1. il Diario dedicato alla registrazione dei dati e alla loro visualizzazione su smarphone
  2. l’Agenda dedicata gestione degli appuntamenti
  3. il Resoconto utilizzato per generare un resoconto sotto forma di documento delle informazioni registrate
  4. alcuni altri dati tipo: temperatura, peso, CA 19.9, …

Inoltre sono disponibili le funzioni di:

  • ricerca su tutti i dati inseriti
  • filtraggio, per limitare la visualizzazione ad un sottoinsieme dei dati, ad esempio: i soli Sintomi o Sintomi e Farmaci.

Il Diario

Nella sezione Diario cliccando sul bottone + in basso a destra si possono inserire: gli Alimenti. i Sintomi, i Farmaci e Altri Dati

Inserimento Alimenti

Nel Diario si possono inserire gli Alimenti assunti durante la giornata organizzati secondo uno schema classico di:

  • Colazione
  • Spuntino
  • Pranzo
  • Cena

L’app determina automaticamente l’ora e la data di inserimento che comunque può essere  modificata nel caso di aggiornamenti successivi all’orario di assunzione degli alimenti.

Si possono scrivere degli appunti per ricordare qualunque informazione che si ritenga importante.

Infine è possibile scattare una foto del vostro piatto per aggiungere la descrizione più tardi o per dare una un’idea visiva di quello che si è mangiato.

 

Inserimento Sintomi

Ogni volta che avete un sintomo può essere inserito e assegnare una gradazione  una gradazione da 1 a 10 dell’intensità del sintomo.

L’app determina automaticamente l’orario e la data di inserimento del sintomo che comunque potete modificare.

Potete anche fare una foto indicando ad esempio il punto in cui sentite il dolore o mostrare il punto in cui c’è un gonfiore o un arrossamento o qualunque cosa pensiate sia rilevante mostrare al medico. 

È facile intuire che una foto, ovviamente nei casi in cui è possibile scattarla, comunica meglio di qualsiasi descrizione descrizione verbale lo stato e nel caso di più scatti  la progressione ad esempio di un particolare stato del gonfiore

Inserimento Farmaci assunti

Ogni volta che si assume  un farmaco si può inserirlo, l’app determina automaticamente l’orario e la data di inserimento che comunque potete modificare nel caso di aggiornamenti successivi all’orario di assunzione del farmaco.

Per facilitate l’inserimento è stata precaricata una lista di farmaci di rifermento.

Inoltre è possibile inserire i dati utilizzando l’input vocale reso disponibile dal sistema operativo di riferimento

Inserimento Altri Dati

Altri dati

Risulta comodo anche poter tenere traccia dell’evoluzione di dati quali la temperatura, il peso, il CA 19.9, ….

Pandi ne consente l’inserimento, la rilevazione automatica della data e ora del suo inserimento e la sua modifica. 

È anche possibile inserire degli appunti per ricordare particolari situazioni in cui sono stati rilevati i dati inseriti

 

 

 

 

Inserimento Dati Agenda

Gestione Eventi Agenda

Nell’Agenda è  possibile inserire le date dei vostri appuntamenti o eventi più importanti:

  • TAC,
  • esami,
  • del sangue,
  • visite con il medico

ma anche:

  • visite al Pronto Soccorso
  • altri eventi particolari di cui si vuole tenere traccia

In questa sezione è possibile utilizzare la funzionalità Scatta Foto molto utile nel caso si volesse tenere nel proprio smartphone il referto di un qualunque esame eseguito. Basta fare una foto del referto. 

Generazione del Resoconto

Generazione Resoconto

La generazione  del  Resoconto di quanto inserito nel Diario, nell’Agenda e gli Altri Dati in in certo periodo di tempo è sicuramente la funzionalità più importante di questa prima versione dell’app Pandi. 

In qualunque momento potere produrre un resoconto di quanto avete inserito selezionando:

  • la data di inizio del periodo del resoconto e la data di fine. L’app vi suggerirà in automatico l’ultima settimana
  • quale categoria di dati deve essere inclusa nel Resoconto:
    • Alimenti
    • Sintomi
    • Farmaci
    • Altri dati

 

La Genetica non è il destino

La disponibilità di test del DNA a costi via via decrescenti porta qualche scienziato a prevedere che un miliardo di persone per il 2025 avranno effettuato la sequenziazione del proprio genoma. Il rischio che i dati del genoma generino inutile ansietà è reale e alto. Il breve articolo di Giulia Martina Cavestro, gastroenterologa e responsabile del programma di screening Gastro Per Me, cerca di dare una prospettiva utile e realistica anche per i pazienti di tumore al pancreas.

                                                                                                                              

DNA: il dizionario del nostro corpo

Giulia Cavestro

Sembra una contraddizione in termini ma è proprio così: la genetica non è il nostro destino.

Quando parliamo di genetica ci riferiamo al DNA, quella lunga, lunghissima molecola, parte costitutiva di ogni nostra singola cellula, ove sono scritte tutte le informazioni per “costruire” e replicare quella stessa cellula che assieme ad altre forma il nostro organismo. Il DNA è il depositario di tutte le informazioni e, come qualsiasi codice, se è scritto in modo errato può portare ad una catena di eventi che collaborano con altri fattori ambientali (es. il fumo di sigaretta), alla formazione del cancro. Così nasce la malattia tumorale: una o più cellule del nostro corpo (es. pancreas) per il normale invecchiamento muta nel suo DNA, mutazione somatica, e assieme ad altri fattori anche dell’ambiente dà origine al tumore.

Ma cosa accade se si nasce con un DNA che reca dal principio, dal concepimento, una piccola variazione nella scrittura, mutazione germinale, che non compromette la vita ma che, più presto che tardi nel corso di essa, si manifesta con una incapacità di esprimere adeguatamente alcune di quelle numerosissime proteine che noi stessi produciamo che ci proteggono dall’insorgenza del tumore?

Il destino ci sembra così inevitabilmente compiuto: se il codice è scritto in modo errato la strada che viene intrapresa è quella della malattia in coloro i quali recano questo errore del DNA e nei loro familiari di primo grado, che possibilmente lo hanno ereditato.

La genetica non è il destino

Non è così, c’è una infatti buona notizia: questo destino, oggi, può essere prevenuto e forse, in futuro, modificato.

Struttura BRAC1

In alcuni tumori infatti, come ad esempio quello al pancreas (ma anche dell’intestino e dello stomaco), il medico può sospettare nella storia familiare del malato se la malattia è avvenuta per il fisiologico invecchiamento delle cellule o se invece possa essere presente una mutazione genetica, presente dalla nascita (mutazione germinale) che predisponga l’intera famiglia ad ammalare di cancro al pancreas. BRCA1, BRCA2, PALB2, CDKN2A, MSL1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM sono solo alcuni dei nomi dei geni (=parti del DNA) mutati in circa il 10% di tutti i malati di cancro pancreatico e la presenza della loro mutazione può essere sospettata sulla base della storia familiare del paziente. Il test genetico nel malato, può confermare il sospetto e tale indagine quindi, deve essere estesa anche ai familiari di primo grado. Il destino così viene deviato verso altre strade, alcune ben tracciate come quella delle prevenzione, altre in fase di costruzione dagli operai della ricerca. E’ possibile infatti che a breve possano essere disponibili per i malati di cancro pancreatico, terapie di medicina di precisione, terapie che vadano a colpire selettivamente solo quelle cellule con la mutazione che hanno sviluppato il tumore o che riescano ad aumentare le nostre personali difese contro la cellula malata.

Come funziona lo screening

Nei percorsi di prevenzione per i familiari affetti di cancro pancreatico familiare il  gastroenterologo visita assieme al genetista il paziente ed assieme al chirurgo ed all’oncologo e decidono in maniera collegiale, multidisciplinare, come accompagnare il paziente e la famiglia. La medicina di precisione è invece il futuro prossimo è quella luce in fondo al tunnel che vediamo e che possiamo raggiungere solo con la ricerca, tutti insieme.

Chirurgia e Oncologia Pancreatica: dove siamo

Al recente convegno dell’AISP 2017 organizzato a Milano presso l’Humanitas alcune presentazioni su oncologia e chirurgia hanno affrontato temi che  hanno un impatto immediato sugli attuali pazienti di tumore del pancreas. In tale contesto  Alessandro Zerbi, primario di chirurgia pancreatica dell’Humanitas, e  Michele Milella, oncologo del Regina Elena di Roma, ci danno il loro punto di vista sugli argomenti in questione.

La robotica lentamente viene validata anche nel settore della chirurgia pancreatica. È possibile aspettarsi un’accelerazione e quali devono essere i criteri di valutazione per un’opzione robotica per  i pazienti

Alessandro Zerbi

A. Zerbi: La chirurgia mini-invasiva e robotica in particolare è una delle principali novità apparse negli ultimi anni. Nell’immaginario collettivo rappresenta un grande progresso, perché consente di eseguire in modo più semplice e meno traumatico rispetto al passato interventi chirurgici anche complessi. Inizialmente ha trovato applicazione nei settori meno impegnativi della chirurgia, ma oramai si è diffusa pressoché a tutti i campi, ultimo quello della chirurgia pancreatica.

All’inizio è stata applicata in caso di patologie benigne o a bassa malignità, ma ultimamente se ne è testato il ruolo anche nei confronti del carcinoma pancreatico. In caso di tumore localizzato a livello del corpo-coda del pancreas, con necessità quindi di eseguire una asportazione della parte sinistra del pancreas unitamente alla milza, la tecnica laparoscopica o robotica si è rivelata tecnicamente applicabile, con buoni risultati in termine di decorso post-operatorio e complicanze. Sono in corso studi per capire se dal un punto di vista della radicalità oncologica questo approccio sia in grado di garantire gli stessi risultati dell’approccio tradizionale aperto.

Molto diverso è il discorso quando il tumore è localizzato a livello della testa del pancreas: qui l’intervento necessario consiste nella asportazione della testa del pancreas unitamente a duodeno, coledoco e colecisti, e nella esecuzione di complessi collegamenti tra l’intestino e il pancreas, le vie biliari e lo stomaco. E’ stato dimostrato che anche questo intervento è eseguibile con approccio laparoscopico o robotico, ma esistono ancora forti perplessità sulla sua sicurezza, soprattutto al di fuori dei pochi Centri che applicano in modo esteso queste metodiche. Inoltre, anche quando eseguito in modo “sicuro”, non è del tutto chiaro il reale vantaggio che offre nei confronti della chirurgia tradizionale.

L’opinione condivisa dalla maggioranza dei chirurghi (come appare anche da sondaggi eseguiti al riguardo) è che nei prossimi anni l’approccio laparoscopico e robotico avrà un progressivo sviluppo nella chirurgia pancreatica. Andranno però valutati i reali vantaggi di tale progresso tecnologico: non necessariamente tutte le novità portano per definizione un vantaggio al singolo paziente, andranno definite con la maggior precisione possibile le indicazioni, ed è verosimile che alcune condizioni potranno trarre beneficio dalla applicazione di queste metodiche mini-invasive, ma certamente non tutte. Ed in questa fase sarà importante che l’introduzione delle procedure laparoscopiche e robotiche avvenga all’interno di studi controllati e soprattutto in Centri esperti sia nella patologie pancreatiche che nell’utilizzo di questi nuovi strumentari chirurgici

 

Negli ultimi dieci anni c’è stata sicuramente una maggiore disponibilità di protocolli multifarmaco e sperimentazioni cliniche. Però lo stato dell’arte non è ancora soddisfacente. Cosa possiamo aspettarci e perché è così difficile trovare nuove cure per il tumore del pancreas.

Michele Milella

M. Milella: Negli ultimi dieci anni abbiamo assistito ad un cambiamento epocale nel trattamento dei tumori del pancreas; dieci anni fa avevamo sostanzialmente un unico farmaco, la gemcitabina, e tutti gli studi clinici che, nell’arco di circa 20 anni, avevano provato a migliorare i risultati aggiungendo un secondo farmaco alla Gemcitabina, erano risultati fallimentari.

A partire dal 2011 e per alcuni visionari, come il gruppo del S. Raffaele, da qualche anno prima, i risultati delle cure oncologiche migliorano nettamente in termini di efficacia rispetto alla Gemcitabina da sola grazie ad uno schema a 3 farmaci non contenente la Gemcitabina, il FOLFIRINOX.

Nel 2013, con l’introduzione della doppietta Gemcitabina/Nab-Paclitaxel, le prospettive di controllo di malattia, qualità della vita, le possibilità di ricevere più linee di trattamento sono radicalmente cambiate per i pazienti inoperabili, portando sostanzialmente ad un raddoppiamento della sopravvivenza attesa, ad esempio, nella malattia metastatica.

Chi si occupa di tumori del pancreas, si trova oggi in una condizione un po’ dissociata…

Da un lato, l’entusiasmo per i risultati ottenuti fin qui e la grande aspettativa per la ricaduta clinica delle scoperte sulla biologia della malattia, sulla caratterizzazione molecolare, oggi finalmente possibile, e sul riconoscimento di sottogruppi di pazienti con caratteristiche biologiche diverse e quindi presumibilmente con trattamenti differenziati. Dall’altro,  la consapevolezza che se gli studi clinici con nuovi farmaci biologici non saranno progettati e condotti accuratamente e tenendo conto e imparando da quegli errori che nel  passato hanno fortemente rallentato lo sviluppo di nuove terapie in questo ambito, ci troveremo nuovamente al palo. Non riusciremo a sfruttare l’onda di entusiasmo che i risultati recenti hanno generato per continuare a costruire e a migliorare le prospettive di sopravvivenza e qualità della vita dei pazienti affetti da tumore del pancreas.

Io sono un ottimista! Penso che quello che ci attende sia uno sforzo collettivo, che richiede la partecipazione di tutti i soggetti coinvolti: ricercatori di base e clinici, industria farmaceutica, associazioni di pazienti, enti governativi che finanziano la ricerca e regolano l’accesso ai farmaci… Se riusciremo a fare sistema attorno al tema dello sviluppo di nuovi farmaci e nuove strategie terapeutiche nei tumori del pancreas, le possibilità saranno veramente infinite!!!

 

Una diagnosi precoce fa la differenza

 

Intervista a Marta Santi, una paziente con un incredibile spirito positivo che non riesce a pensare solo a se stessa. La presenza di spirito di Marta è emersa in maniera forte in occasione di una sessione del Convegno AISP 2017 quando ha messo in chiaro ai medici che snocciolavano dati statistici che nella durezza della prognosi della malattia ci sono comunque delle speranze per i singoli pazienti. Complimenti, non è da tutti.

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas

Era la fine del Novembre 2014. Da qualche settimana accusavo una stanchezza anomala che, con dolori alle spalle, mi costringeva a sdraiarmi più volte durante la giornata pur non affrontando lavori pesanti o affaticamenti particolari. Bastava una passeggiata un po’ più lunga o una mezz’ora in più in cucina…

Il mio mio medico di base mi ha immediatamente prescritto una serie di esami del sangue sempre più approfonditi seguiti da una Risonanza Magnetica e poi da una TAC che hanno evidenziato delle anomalie al pancreas.

Da subito mi ha consigliato di fare una visita specialistica all’Ospedale S. Raffaele di Milano.

Qual è stata la diagnosi

Ho prenotato e sono riuscita ad ottenere velocemente un appuntamento  con il Prof. Falconi al S. Raffaele. Eravamo nel Febbraio 2015, e mi è stato diagnosticato tumore della coda pancreas di 2,5 cm nello Stadio IIB o l’equivalenteT3G3N1 del sistema TMN.

Il prof. Falconi insieme al dott. Balzano analizzando la mia TAC, vista la mia buona condizione fisica, mi hanno proposto di operarmi la settimana immediatamente successiva.

Il 17 febbraio 2015 entrambi i medici mi hanno operato in  in laparoscopia asportandomi  coda del pancreas e  milza. Sono stata dimessa dopo una settimana dall’intervento con l’invito a presentarmi dopo una settimana per una visita di controllo con il dott. Balzano.

Marta Santi

Come ti è stata comunicata la diagnosi 

La diagnosi mi è stata comunicata in modo soft e molto dolce dalla mia dottoressa di base, Chiara Pellegrino, la cui attenzione ad ascoltare i miei sintomi e la successiva richiesta di esami diagnostici ha contribuito in modo determinante ad una diagnosi accurata e veloce. Inoltre mi ha anche indirizzato agli specialisti giusti presso l’Ospedale S. Raffaele. La diagnosi è stata poi confermata da Falconi e Balzano e loro  in modo chiaro e positivo hanno proposto una soluzione: ”Si può fare”

Qual è stato il percorso di cura

Al primo controllo dopo l’intervento sono stata tranquillizzata e confortata dal dott. Balzano.  Poi sono stata indirizzata dal dott. Michele Reni, oncologo di riferimento per il pancreas al S. Raffaele,  per il successivo percorso di cura. Il dott. Reni, competente e positivo, mi ha accompagnata per tutta la  prima fase di terapia chemio, Abraxane più Gemcitabina, durata 6 mesi e quelle successive fino ai giorni attuali.

Durante il primo ciclo di cure chemio avevo visite settimanali e controlli TAC ogni 2 mesi. Perdita totale dei capelli, ma sempre confortata e sostenuta da tanta umanità e competenza. In quel periodo ho avuto anche il supporto di  uno psicologo del S. Raffaele. Ad Ottobre 2015, terminato il ciclo di chemio mi sono sentita “guarita”.

Ho continuato controlli regolari ogni 3 mesi, fino a scoprire nel luglio/agosto 2016 di avere una metastasi sotto il polmone sinistro: esami endoscopici ed il 6 Settembre 2016 ho affrontato un intervento chirurgico con asportazione totale dei linfonodi e di una piccola porzione del polmone sinistro. Il periodo postoperatorio è stato molto doloroso, ma ancora una volta sono riuscita a sentirmi guarita.

Controlli costanti finché a Giugno 2017 in una TAC di controllo si evidenziano altri 2 piccoli noduli, uno in ciascun polmone. Durante quest’ultimo periodo di costante monitoraggio  è stato deciso un altro ciclo di chemio a base di Gemcitabina che è iniziato il 21 agosto e continua tuttora con risultati positivi evidenziati dalla costante diminuzione dei CA-19.9.

Oggi a distanza di quasi 3 anni cosa ci puoi dire

Ho molta fiducia nei medici che mi stanno curando e…nonostante tutto, conduco una vita regolare, sto bene e riesco a partecipare attivamente a ciò che mi interessa. Ho anche deciso di impegnarmi in attività a supporto  della comunità dei pazienti, gli altri “sfortunati “ toccati dalla della stessa patologia. A proposito: tutti quelli che il 30 Gennaio prossimo fossero in Brianza sto organizzando un cena di raccolti fondi a Monza. Partecipate! I fondi raccolti andranno all’associazione My Everest.

L’Oncologo Improvvisatore

Questo post è la traduzione di un interessante articolo sul tema degli approcci degli oncologi alla cura dei tumori apparso sul New York Times Magazine:

The Improvisational Oncologist

di Siddhartha Mukherjee.

Mukherjee è probabilmente uno degli oncologi più famosi al mondo  e uno scienziato della Columbia University. Nel 2011 ha vinto il Premio Pulitzer per la narrativa per il suo libro “L’imperatore del male. Una biografia del cancro”. Il suo nuovo libro “Il gene. Il viaggio dell’uomo al centro della vita“ è stato ancora una volta un grande successo editoriale.

Bisogna comunque tenere il contesto americano dei contenuti dell’articolo. In Italia per ragioni legislative, organizzative degli ospedali e per disponibilità di fondi alcune pratiche descritte non sono materialmente possibili. Ciò nondimeno l’articolo offre importanti spunti di riflessione.

 

Marzo 2016

In un’epoca di rapida proliferazione di trattamenti personalizzati, ogni caso di tumore deve essere gestito come una musica suonata ad orecchio.

 

La biopsia del midollo osseo era durata circa 20 minuti. Erano le 10 di una mattinata insolitamente fredda a New York di Aprile, e Donna M., una donna di 78 anni, molto padrona di sé, aveva volato da Chicago per incontrarmi nel mio studio presso il Columbia University Medical Center. La sera prima si era concessa un concerto d’orchestra, “Gli Umani”, ed ora era in attesa nella stanza in una condizione in cui a nessuno dovrebbe essere mai chiesto di aspettare: pantaloni giù, schiena curva, ginocchia sollevate al petto – una donna matura accovacciata in posizione fetale. Ho messo su i guanti sterili mentre l’infermiera ha tirato fuori un carrello contenente un ago in acciaio della lunghezza del dito indice. Il bordo dell’osso pelvico di Donna era stato anestitizzato e ho guidato l’ago, nel modo più dolce possibile, nell’estremità esterna dell’osso. Il dolore è venuto fuori dal suo corpo  come una sorta di cavatappi mentre il midollo veniva aspirato, insieme ad alcuni millilitri di materiali organici rossi, ossidati di ossa, che hanno riempito la siringa. Era leggermente viscoso, a metà tra il  liquido e il  gel, come la polpa schiacciata di una fragola molto matura.

Seguo Donna in collaborazione alla mia collega Azra Raza da sei anni. Donna ha una sindrome pre-leucemica chiamata sindrome mielodisplastica, o MDS, che colpisce il midollo osseo e il sangue. È una malattia misteriosa con poche cure note. Il midollo osseo umano è normalmente il posto dove nascono la maggior parte delle cellule del nostro sangue – una sorta  nursery per il sangue giovane. Nelle MDS, le cellule del midollo osseo acquisiscono delle mutazioni genetiche che le costringono a crescere in modo incontrollabile – ma poi queste cellule giovani non riescono né a maturare né a diventare sangue, e inoltre muoiono a frotte. È una maledizione doppia. Nella maggior parte dei tumori, il problema principale sono le cellule che rifiutano di smettere di crescere. Nel midollo Donna, questo problema è aggravato da cellule che si rifiutano di crescere.

Anche se ci sono delle comunanze tra i tumori, ovviamente, ogni tumore si comporta e si muove – “pensa“, anche – in modo diverso. Cercando di trovare un farmaco che si adattasse al tumore di Donna, Raza e io le abbiamo somministrato una gamma di farmaci. Durante tutto questo tempo Donna è stata un paziente formidabile: perennemente ingegnosa, ottimista e disposta a provare qualunque cosa. (Ogni volta che la incontro in clinica mentre con grande forza d’animo è in attesa in della sua biopsia,  è il medico, non il paziente, che si sente piccolo e in posizione fetale). Ha peregrinato da una sperimentazione clinica all’altra, spostandosi di città in città, e da un farmaco all’altro, attraverso un paesaggio più desolato di quanto molti di noi possono immaginare; Donna chiama il percorso di cura  la sua “monogamia seriale” con i diversi medicinali. Alcuni di questi farmaci hanno funzionato  per settimane, alcuni per mesi – ma le risposte transitorie hanno lasciato la strada ad inevitabili recidive. Donna comincia ad esaurire le sue energie.

La sua biopsia quella mattina era quindi parte di routine e parte di esperimenti. Pochi minuti dopo il prelievo del midollo, un tecnico ha subito portato il materiale prelevato in laboratorio. Lì hanno estratto le cellule dalla miscela e lo hanno pipettato in piccoli pezzi come chicchi di grano, 500 celle per ogni pezzo. A ciascun pezzo, circa 1.000 in totale, si aggiungerà un piccolo dosatore di un singolo farmaco: prednisone, ad esempio, a un pezzo, procarbazina al successivo e così via. L’esperimento sperimenta circa 300 farmaci (molti non sono stati addirittura destinati ai tumori) a tre diverse dosi per valutare gli effetti dei farmaci sulle cellule Donna.

Il materiale prelevato viene  immerso in un sostanza ricca di nutrienti ricchi di fattori di crescita, le cellule si raddoppieranno in un incubatore nel corso delle due settimane successive, dando luogo ad un’enorme crescita di cellule maligne – sintesi di un cancro in una capsula. Un computer, addestrato a contare e valutare le cellule, determinerà se uno dei farmaci abbia ucciso le cellule cancerose o le ha costrette a maturare in sangue quasi normale. Lungi dal fare affidamento su dati provenienti da altri trial o pazienti, l’esperimento testerà il tumore di Donna per la sua reattività rispetto ad un gruppo di farmaci. Le cellule, non i corpi, sono entrati in questo studio preclinico e i risultati guideranno il suo futuro trattamento.

Ho spiegato tutto questo a Donna. Tuttavia lei ha fatto una domanda: che cosa succederà se il farmaco che sembrava essere il più promettente si rivelerà inefficace?

“Allora proveremo il prossimo,” le dissi. “L’esperimento, speriamo, porterà più di un candidato, e andremo in fondo alla lista”.

“La medicina sarà come la chemioterapia?”

“Potrebbe, o forse no. Il farmaco che alla fine utilizzeremo potrebbe essere preso in prestito da qualche altra malattia. Potrebbe essere una pillola antinfiammatoria o un farmaco per l’asma. Per quello che ne sappiamo potrebbe essere l’aspirina”

La mia conversazione con Donna rifletteva quanto il trattamento dei tumori sia cambiato nell’ultimo decennio. Sono cresciuto come oncologo in un’epoca di protocolli standardizzati. I tumori sono stati raggruppati in categorie basati sul loro sito di origine anatomico (cancro al seno, cancro del polmone, linfoma, leucemia) e il trattamento chemioterapico, spesso una combinazione di farmaci tossici, è stato dettato da quelle classificazioni anatomiche. Le combinazioni – Adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina, ad esempio, per il trattamento della malattia di Hodgkin – sono state raramente modificate per singoli pazienti. La prospettiva di personalizzare la terapia era disapprovata: più ci si allontana dallo standard, la teoria dice,  più il paziente  avrebbe finito con alta probabilità adessere curato male  o gestito in modo improprio, rischiando delle recidive. Negli ospedali e nelle cliniche sono stati istituiti sistemi informatici per monitorare la conformità di un oncologo rispetto alla terapia standard. Se si è scelto di fare un’eccezione per un particolare paziente, è necessario giustificare la scelta con un’adeguata motivazione. Big Chemo ti stava guardando.

Ho memorizzato i nomi abbreviati dellle combinazioni di farmaci chemioterapici – la prima lettera di ogni farmaco – per i miei esami e li ho ripresi e utilizzati con miei pazienti durante le mie ore di clinica. C’era qualcosa di magico e sciamanico in quegli acronimi. Erano delle sorta di mantra intrisi di promesse e di pericolo: A.B.V.D. per Hodgkin’s, C.M.F. per il tumore al seno, B.E.P. per il tumore testicolo. Il gergo dei chemioterapisti era come un codice segreto o una stretta di mano; anche la sola capacità di chiamare tali veleni per nome mi faceva sentire potente. Quando i miei pazienti mi chiedevano dati statistici avevo i numeri sulle punte delle mie dita. Potevo indicare con precisone la probabilità di sopravvivenza, la probabilità di recidiva, la probabilità che la chemio li rendesse sterili o gli causasse la perdita dei capelli. Mi sentivo onniscente.

Tuttavia, mentre parlavo con Donna quella mattina, ho capito come tutta questa onniscienza abbia cominciato a diminuire – innescando un approccio più sperimentale o quasi artigianale in oncologia. La maggior parte dei pazienti affetti da tumore è ancora trattata con quei protocolli standardizzati,  governati dall’anatomia dell’organo del cancro. Ma per i pazienti come Donna, per i quali i soliti trattamenti non funzionano, gli oncologi devono utilizzare la loro conoscenza, spirito e creatività per inventare terapie individualizzate. Sempre più ci avviciniamo ad ogni paziente come un problema unico da risolvere. Farmaci tossici che agiscono in modo indiscriminato su tutte le cellule stanno lasciando il posto a molecole più agili che possono mirare un modo più preciso all’attivazione  o disattivazione di pathways complessi nelle cellule, rimuovendo i fattori di crescita, accelerarando o decelerarando la risposta immunitaria o soffocando la fornitura di nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali. Sempre più dobbiamo trovare modi per usare i farmaci come strumenti di precisione per inceppare e spegnere interruttori selettivi in particolari cellule tumorali. Gli oncologi formati per seguire le regole sono ora invitati a rinventarle.

Il pensiero che ogni singolo tumore potrebbe richiedere un trattamento specifico individualizzato può essere profondamente inquietante. Michael Lerner, uno scrittore che ha lavorato con i pazienti affetti da tumore, una volta ha paragonato l’esperienza di una diagnosi di tumore essere a quella di un lancio da un paracadute  senza una mappa o una bussola; ora è l’oncologo che si sente paracadutato su uno strano paesaggio, senza alcuna idea di quale sia la strada da percorrere. Spesso non esistono dati statistici di esperienze precedenti, e ancor meno certezze. L’asticella del successo  è diventata più alta, i successi più sorprendenti e i fallimenti più personali. In precedenza si stendevano veli  di colpa intorno a un paziente. Quando non rispondeva alla chemioterapia, colpa era sua: lei aveva fallito. Ora, se non riesco a trovare uno strumento nel crescente insieme di farmaci a disposizione per colpire le vulnerabilità del cancro, allora la sensazione è che il trend si è invertito: è il medico che ha fallito.

Eppure, l’attuale epoca senza mappe precise di navigazione del tumore  può avere un più grande potenziale per i pazienti rispetto a tutte le situazioni precedenti – anche se siamo nella situazione in cui il mondo che conosciamo si sposta sotto i nostri piedi. Non dobbiamo più trattare il cancro solo con la risposta spuntata dei protocolli standard, in cui la malattia è immaginata come un avversario uniforme, senza un volto. Invece  dovremmo cercare di valutare la particolare personalità e il temperamento di una malattia individuale, in modo da poter adattare una risposta con estrema precisione. È la mente detestabile di ogni tumore che stiamo cercando disperatamente di comprendere.

Il tumore  e le sue cure  un tempo ci  sembravano  più semplici. Nel dicembre del 1969, un gruppo di sostenitori delle cure del  cancro guidato dalla filantropa Mary Lasker ha pubblicizzato con grande enfasi  la richiesta di una guerra nazionale contro il cancro in un annuncio a pagina intera sul The New York Times: “Mr. Nixon: tu puoi curare il cancro “. Ciò ha simboleggiato l’idea di una sola soluzione ad una singola malattia monumentale. Per un po’ l’idea portante di questa approccio  è stata considerata la sequenza:  intervento chirurgico, radiazioni e chemioterapia; una strategia colloquialmente nota come “taglia e brucia”. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici   uomini e donne sono stati trascinati fino all’orlo della tollerabilità fisiologica, ma poi riacciuffati giusto in tempo in tempo per spedire il tumore, e  non il suo ospite, fuori careggiata.

Durante gli anni ’80 e ’90 decine di migliaia di pazienti hanno partecipato a sperimentazioni cliniche che hanno messo a confronto i risultati  di pazienti a cui era stata somministrata la combinazione standard di chemioterapia  con quelli di altri pazienti a cui erano state somministrate combinazioni leggermente  differenti degli stessi farmaci. Alcuni hanno risposto bene, ma per molti altri, le recidive sono state una  routine – e i miglioramenti per la maggior parte dei tumori sono stati piccoli e incrementali. Sono stati fatti pochi sforzi per differenziare i pazienti; invece, quando le cure promesse per le malattie più avanzate non sono arrivate, si è pensato di aumentare le dosi dei farmaci a disposizione. Nella commedia Wit di Margaret Edson, una professoressa di inglese che aveva un tumore ovarico, il linguaggio  incomprensibile di questi studi è stato rinterpretato inventando nomi assurdi per i farmaci chemioterapici che le erano stati pompati nel suo corpo: “Sono sopravvissuta a otto trattamenti di esametofosfacil e vinlatino alla dose massima, signore e signori. Ho stabilito un nuovo record “.

Ad essere sinceri, abbiamo imparato lezioni importanti dagli studi clinici. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici abbiamo imparato a trattare tumori particolari: linfomi aggressivi e alcune varianti di tumori al seno, testicolo e colon. Ma per la maggior parte degli uomini e delle donne con un tumore, i risultati clinici sono stati delle grandi delusioni. Nessun record è stato infranto  o abbattuto – ma i pazienti lo erano.

Una svolta è avvenuta negli anni 2000, poco dopo il progetto del genoma umano, quando gli scienziati hanno imparato a sequenziare i genomi delle cellule tumorali. Il tumore è una malattia tipicamente genetica. I geni mutanti nelle cellule tumorali alterano la normale fisiologia della crescita e, infine, ne determinano una proliferazione maligna. Questa caratteristica si trova al centro di tutte le forme tumorali: a differenza delle normali cellule, le cellule tumorali hanno dimenticato come smettere di dividersi (o talvolta, hanno dimenticato come morire). Ma se anche potessimo sequenziare decine di migliaia di geni nei singoli campioni dei tumori, quello che emerge è l’unicità di ogni singolo tumore. Supponiamo  che due tumori  al seno dall’aspetto simile si manifestino nello stesso momento in due gemelle identiche; le mutazioni dei due tumori saranno le stesse stesse? È improbabile: sequenziando le mutazioni nel tumore al seno di una gemella, potremmo trovare, diciamo, 74 geni mutati (di circa 22.000 geni totali nell’uomo). Nell’altra gemella  potremmo trovare 42 mutazioni e se guardassimo una terza donna non correlata alle die gemelle con il tumore al seno, potremmo trovarne 18. Tra i tre casi, ci potrebbero esserci solo cinque geni che si sovrappongono. Il resto sono mutazioni particolari per il tumore di ogni donna.

Nessuna altra malattia umana conosciuta possiede questo grado di eterogeneità genetica. Il diabete in età adulta, ad esempio, è una malattia genetica complessa, ma sembra essere dominata da variazioni di una sola dozzina di geni. Il tumore invece ha variazioni potenzialmente illimitate. Come i volti, come le impronte digitali – come noi stessi – ogni tumore è caratterizzato dai suoi segni distintivi: un insieme di singole cicatrici stampate su un genoma individuale. La malattia iconica del XX secolo sembra riflettere l’ossessione della nostra cultura per l’individualità.

Se ogni singolo tumore ha una singola combinazione di mutazioni dei geni forse questa variabilità spiega le divergenze straordinarie nelle risposte al trattamento. Il sequenziamento  ci permette di identificare i cambiamenti genetici che sono peculiari per un dato tumore. Potremmo  utilizzare queste informazioni per guidare la cura del tumore – titolare il trattamento giusto per il tumore del singolo paziente.

Molti degli importanti successi nella cura dei tumori  degli ultimi decenni sono esempi di farmaci che sono stati abbinati alle particolari vulnerabilità di singoli tumori. Il farmaco Gleevec, per esempio, può uccidere le cellule di leucemia – ma solo se le cellule tumorali del paziente portano la mutazione del gene chiamata BCR-ABL. Tarceva, una terapia specifica del tumore ai polmoni, funziona in maniera efficace se le cellule tumorali del paziente hanno una particolare mutazione genetica; per i pazienti affetti sempre affetti dal tumore del polmone privi di tale mutazione assumere tale farmaco è equivalente ad un placebo. Poiché questi medicinali mirano a mutazioni o comportamenti specifici per le cellule tumorali (ma non le cellule normali), molti di questi farmaci hanno tossicità sorprendentemente minime – molto più basse rispetto  alle combinazioni chemioterapiche del passato.

Qualche giorno dopo la visita di Donna alla clinica, sono andato alla mia riunione  settimanale con Raza al nono piano dell’ospedale. La paziente quella mattina era K.C., una donna di 79 anni con un tumore al al sangue. Raza stava seguendo la sua malattia – mantenendola in vita – da un decennio.

“Il suo tumore sta evolvendo in una leucemia acuta” disse Raza. Anche questo è un comportamento distintivo di alcuni tumori che oggi possiamo verificare usando biopsie, scansioni CT e nuove tecniche potenti come il sequenziamento dei geni: possiamo vedere i tumori che modificano mutazioni non pericolose in tipologie più aggressive davanti ai nostri occhi.

“Il tumore è stato sequenziato ?” chiesi.

“Sì, abbiamo la sequenza”, disse Raza, mentre ci accostavamo verso uno schermo per esaminarlo. Dall’elenco dei geni mutati lesse: “P53, DNMT3a e Tet2”. “E una delezione nel Cromosoma 5.” Nel caso del tumore  di K.C. un intero segmento del genoma era stato eliminato e scomparso – una delle mutazioni più pericolose che un tumore possa generare.

“Cosa ne pensi dell’ATRA?” chiesi. Avevamo trattato alcuni pazienti che portavano alcune delle mutazioni di K.C. con questo farmaco e avevamo notato alcune importanti risposte .

“No. Preferirei piuttosto provare il Revlimid, ma con una dose più elevata. Lei ha già risposto bene in passato a questo farmaco e le mutazioni rimangono le stesse. Ho la sensazione che possa funzionare”

Mentre Raza e io ritornavamo nella stanza di C.C. per informarla del piano, non potevo fare a meno di pensare alle conclusioni a cui eravamo arrivati: piccole evidenze, osservazioni, istinto. Una medicina basata su premonizioni. Chemioterapia da sensazioni. La discussione sarebbe potuta sembrare molto particolare o artefatta ad un estraneo, ma non c’era nulla di supponente. Abbiamo analizzato queste possibilità con la massima serietà. Abbiamo studiato le sequenze, considerato le risposte passate, la recente storia del paziente – e poi le abbiamo portate avanti sulla base delle nostre migliori ipotesi. Le nostre decisioni sono motivate dalla scienza, sì, ma anche da un certo senso per l’arte della medicina.

Gli oncologi praticano questa arte anche in settori che fanno meno affidamento sui geni e mutazioni. Una settimana dopo la biopsia di Donna, sono andato a trovare Owen O’Connor, un oncologo che dirige il centro dei linfomi della Columbia. O’Connor, un oncologo sulla cinquantina, mi ricorda un veicolo anfibio a terra, in grado di navigare su ogni terreno. Ci siamo seduti nel suo ufficio, con ampie vetrate luminose con vista sulla Rockefeller Plaza. Per decenni, mi ha spiegato, gli oncologi hanno trattato il linfoma di Hodgkin con procedure standard. “C’erano opzioni limitate”, ha detto O’Connor. “Abbiamo dato alcuni pazienti più chemioterapia, in alcuni casi con con dosi più elevate e farmaci più tossici, sperando in una risposta. Per alcuni abbiamo cercato di curare la malattia usando il trapianto di midollo osseo. “Ma il tasso di fallimento era elevato: circa il 30 per cento dei pazienti non ha risposto e la metà di loro è morta.

Poi un anno  fa ha provato qualcosa di nuovo. Ha cominciato ad usare la terapia immunologica per il trattamento dei casi di recidiva, il linfoma Hodgkin refrattario. Le terapie immunologiche sono disponibili  in varie forme. Ci sono gli  anticorpi: proteine simili a missili, derivate dai nostri sistemi immunitari, che sono progettati per attaccare e distruggere i microbi stranieri (gli anticorpi possono anche essere prodotti artificialmente attraverso l’ingegneria genetica, muniti con tossine e utilizzati come “farmaci” per uccidere le cellule tumorali) . E ci sono farmaci che inducono  il  sistema immunitario del paziente a riconoscere e uccidere le cellule tumorali, un modalità di cura ripresa dopo decenni di scarsa considerazione. O’Connor ha usato entrambe le terapie e ha scoperto che hanno funzionato in pazienti con malattia di Hodgkin. “Abbiamo cominciato a vedere risposte spettacolari” ha detto.

Eppure, anche se molti uomini e donne con recidive del linfoma Hodgkin hanno risposto ai trattamenti immunologici, ce ne erano alcuni che rimanevano  profondamente resistenti. “Questi pazienti sono i più difficili da trattare” continuò O’Connor. “I loro tumori sembravano essere unici – una categoria a parte”.

Lorenzo Falchi, un compagno di studi di O’Connor e mio, era stato incuriosito da questi pazienti resistenti alle cure. Falchi è arrivato nel nostro ospedale dall’Italia, dove si è specializzato nel trattamento delle leucemie e dei linfomi; la sua particolare abilità, consolidata attraverso la sua esperienza con migliaia di pazienti, è quella della ricerca di strutture di dati ricorrenti apparentemente casuali in grosse moli di dati. Cercando nei database medici della Columbia Falchi ha fatto una scoperta sorprendente: gli uomini e le donne che hanno risposto meglio alle terapie, che aumentano la capacità di reazione del sistema immunitario,  sono state sempre trattate prima con un altro farmaco chiamato azacitidina, usato raramente nei pazienti con linfoma. Una donna di 35 anni di New York con linfoma recidivo ha visto i suoi grossi noduli scomparire. Aveva ricevuto l’azacitidina come parte di un altro studio prima di passare all’immunoterapia. Un uomo, con uno stadio di tumore simile, non era stato pretrattato. Ebbe solo una risposta parziale, e la sua malattia tornò a manifestrasi subito dopo.

Falchi e O’Connor hanno deciso di utilizzare questa piccola “procedura di allenamento” per iniziare uno studio clinico in miniatura di pazienti con malattia recidiva di Hodgkin. “La proveremo solo su due o tre pazienti” mi disse Falchi. “Prima utilizzeremo l’azacitidina – intenzionalmente questa volta – e poi colpiremo il tumore con gli attivatori immunitari. Sospetto che ritroveremo le risposte che abbiamo visto nei nostri studi retrospettivi. “Anche nel tumore come cellule  del polmone i medici hanno osservato che lil pretrattamento dei pazienti con azacitidina può renderli più reattivi alla terapia immunologica. Falchi e O’Connor stanno cercando di capire perché i pazienti rispondono se sono pretrattati con un farmaco che sembra, sulla base delle sue cartteristiche, non avere nulla a che fare con il sistema immunitario. Forse l’azacitidina rende le cellule tumorali più riconoscibili estranee, o forse forza le cellule immunitarie a diventare dei cacciatori più aggressivi.

Supponiamo che ogni cancro sia davvero unico, con una propria permutazione di geni e vulnerabilità – una sola “odiosa” mente. Ovviamente è assurdo immaginare che troveremo una singola medicina per trattare ciascuno di essi: ci sono 14 milioni di nuovi casi di cancro al mondo ogni anno, e diversi milioni di pazienti si presenteranno con malattie avanzate  che richiedono più di un trattamento locale o chirurgico. Cercare di individualizzare il trattamento per quei casi frantumerebbe qualsiasi tetto di costo.

Ma mentre i costi medici delle terapie personalizzate vengono discussi nei forum nazionali a Washington, i pazienti nella mia modesta sala d’attesa di New York si concentrano sui loro costi personali. L’assicurazione non paga per gli usi “non-etichettati” dei medicinali: non è facile convincere un’azienda di assicurazioni che si intende utilizzare il Lipitor per curare  una donna con pre-leucemia – non perché ha un alto livello di colesterolo, ma perché le cellule tumorali dipendono dal metabolismo del colesterolo per la loro crescita (in uno studio di un sottotipo di leucemia, le cellule in aumento erano fortemente dipendenti dal colesterolo, suggerendo che dosi elevate di farmaci simili a Lipitor potrebbero essere un trattamento efficace).

In casi eccezionali, i medici possono richiedere alle aziende farmaceutiche di fornire gratuitamente i farmaci – per “uso compassionevole”, per utilizzare il linguaggio del mondo farmaceutico, ma questo processo è imprevedibile e richiede tempo. In passato compilavo tali richieste una volta ogni pochi mesi. Ora mi sembra di richiedere tali eccezioni su base settimanale. Alcune sono approvate. La maggioranza, purtroppo, non viene autorizzata.

Così i medici come Falchi e O’Connor fanno quello che possono – devono usare la loro astuzia non solo contro il cancro, ma anche contro un sistema che resiste all’innovazione. Progettano e realizzano piccole sperimentazioni cliniche originali che coinvolgono solo 10 o 20 pazienti, situazioni molto lontane dalle prove centomila pazienti degli anni ’80 e ’90. Essi studiano questi pazienti con dedizione monastica, tirando fuori un’immensità di dati preziosi da quei piccoli gruppi. Di tanto in tanto, un paziente può scegliere di pagare i farmaci dalle proprie tasche – ma è raro che un paziente possa pagarsi  le decine di migliaia di dollari del costo dei farmaci.

Ma non ci potrebbe essere che un numero minimo di cure che potrebbero essere utilizzate per trattare la maggioranza di questi tumori in modo efficace e meno costoso?  Forse Bert Vogelstein, un genetista dei tumori all’università Johns Hopkins, è lo scienziato di qualsiasi altro, ha affrontato questo complicato problema. Vogelstein afferma che la combinazione di mutazioni genetiche in ogni singolo cancro è unica. Ma queste mutazioni genetiche possono ancora agire attraverso delle vie metaboliche o pathways

[Ndr: La via metabolica (spesso chiamata pathway metabolico o più semplicemente pathway) è l’insieme delle reazioni chimiche coinvolte in uno o più processi di anabolismo o catabolismo all’interno di una cellula] .

Bersagliando queste vie metaboliche, piuttosto che i singoli geni, potremmo riorganizzare e ripensare il nostro modo di percepire e curare i tumori.

Immaginate di nuovo una cellula come una macchina complessa, con migliaia di ruote, leve e pulegge organizzate in sistemi. Questo macchina nel caso delle cellule cancerogene non funziona bene: alcune leve e pulegge sono bloccate o rovinate, e come risultato si ha che una cellulla cancerogena continua a dividersi e riprodursi senza controllo. Se ci concentriamo sulle singole parti che sono inceppate e bloccate, scopriamo che le permutazioni, ovvero il numero di combinazioni possibili interazioni  tra le varie parti rotte, è apparentemente infinito: ogni istanza di una singola macchina rotta sembra avere un’impronta digitale distinta di ingranaggi rotti. Ma se invece di concentrarci sui singoli componenti che non funzionano ci  concentriamo invece sui sistemi che non funzionano, allora dall’apparente altissima diversità cominciano a emergere delle strutture ricorrenti, pattern. Ad esempio supponiamo che dieci componenti funzionano in un sistema interconnesso per impedire che la macchina sbandi. Se riusciamo a identificare le parti di questo sistema, il risultato finale è che se una delle dieci parti non funziona correttamente il risultato è lo stesso: la macchina che sbanda. Supponiamo che altri 20 componenti controllino il termostato interno della macchina. Se si rompe uno di questi 20 componenti il sistema si surriscalda. Il numero di componenti – 10 o 20 – è ingannevole nella sua complessità e può avere permutazioni infinite [ndr: le possibili combinazioni di tutte le interazioni di 10 elementi differenti è pari a 3.628.000 possibili combinazioni!] Ma visto in una prospettiva di più alto livello, solo due sistemi in questa macchina sono stati coinvolti: quello della stabilità e e quello temperatura.

 

Il tumore, afferma Vogelstein, si comporta in maniera  analoga. La maggior parte dei geni mutati nel componenti funzionano anche in cicli e circuiti: i pathways, le vie metaboliche. Superficialmente, le permutazioni dei difetti genetici potrebbero essere senza limiti, ma pensati nei pathways, la complessità può essere organizzata  in un numero più limitato o in un nucleo di difetti strutturali. Forse questi pathways sono come i film di Hollywood; a prima vista, sembra che ci sia una serie infinita di possibili trame – La Corsa all’oro della California , l’Upper West Side, … . Ma l’esame più approfondito delle trame dei film produce solo una manciata di archetipi, di strutture, di narrazioni: il ragazzo incontra la ragazza, lo straniero viene in città, il figlio cerca il padre, ….

Quanti di tali pathways o sistemi operano in un sottotipo di un tumore? Guardando un tumore, quello del pancreas, e mappando le variazioni nei geni mutati attraverso centinaia di casi, il team di Vogelstein ha proposto una risposta sconcertante e semplice: 12 pathway. (Un esempio di “pathway” coinvolge i geni che consentono alle cellule di invadere altri tessuti. Questi geni consentono normalmente alle cellule di migrare attraverso parti del corpo – ma nel tumore, la migrazione diventa distorta in un’invasione pericolosa, le metastasi.) Se potessimo trovare farmaci che possano essere indirizzati a queste 12 pathways primarie, potremmo essere in grado di attaccare la maggior parte dei tumori del pancreas, nonostante la loro genetica diversità. Ma questo significa inventare 12 modi potenziali per bloccare queste pathways primarie – una sfida creativa immensa per gli scienziati, considerando che non hanno ancora capito come attacare una o due al massimo di queste dodici pathways.

Le terapie immunologiche forniscono una seconda soluzione allo stallo derivante da questa diversità illimitata. Un vantaggio nell’attivare il proprio sistema immunitario contro il tumore è che le cellule immunologiche sono generalmente agnostiche, non conoscono le mutazioni che causano una particolare crescita del tumore. Il sistema immunitario è stato progettato per individuare le differenze nelle caratteristiche superficiali di una cellula malata o straniera, identificandola e uccidendola. Si preoccupa poco di geni, è come un missile balistico intercontinentale il quale  non si preoccupa degli indirizzi e-mail, o delle preferenze dietetiche, della popolazione che è stata inviata per distruggere.

Qualche anno fa, mentre scrivevo la storia dei tumori, ho intervistato Emil Freireich. Freireich, collaborava con Emil Frei presso il National Cancer Institute negli anni ’60 e ’70. Insieme  si sono lanciati nelll’idea di utilizzare simultaneamente più farmaci tossici per il trattamento del tumore – quello che oggi chiamiamo chemioterapia combinata. Loro hanno inventato uno dei primi protocolli standard – vincristina, Adriamicina, metotrexato e prednisone, conosciuto come VAMP – per il trattamento delle leucemie pediatriche. Il protocollo VAMP praticamente non aveva niente del trattamento prsonalizzato (anche se le dosi potevano essere ridotte se necessario). Infatti, i medici furono scoraggiati dal tentativo di provare formule alternative.

Tuttavia come Freireich ha ricordato, molto tempo prima che arrivassero all’idea di un protocollo, c’erano piccoli e coraggiosi esperimenti; prima delle sperimentazioni cliniche c’era solo il metodo della “prova e errore”, trial & error. VAMP è stato creato  attraverso la determinazione, l’istinto e un salto nel buio. Vincent T. DeVita Jr., che ha lavorato con Freireich negli anni ’60, ha scritto un libro, “La morte del cancro”, con la figlia Elizabeth DeVita-Raeburn. Nel libro ha ricordato il periodo in cui i bambini leucemici durante la sperimentazione clinica di Freireich morivano di meningite batterica durante il trattamento. Le morti minacciavano l’intera sperimentazione: se Freireich non riusciva a tenere in vita i bambini durante la terapia, non ci sarebbe possibilità di remissione. Avevano un antibiotico che avrebbe potuto  uccidere il microbo, ma questo farmaco non sarebbe riuscito a penetrare la barriera sangue-cervello. Così Freireich ha deciso di provare qualcosa che andava oltre i limiti della pratica standard. Ha ordinato a DeVita, suo giovane assistente medico, di iniettare il farmaco direttamente nelle corde spinali dei suoi pazienti. Era un esempio estremo di uso non conforme del farmaco: la medicina non era destinata ad essere utilizzata nel cavo spinale. DeVita scrive:

“La prima volta che Freireich mi ha detto di farlo, ho sollevato la fiala e gli ho mostrato l’etichetta, pensando che forse non aveva letto qualcosa. Gli dissi: “Qui è scritto: Non usare intratecalmente “. Freireich mi guardò e mi puntò il suo lungo dito ossuto in faccia: “Fallo’!”, sbraitò. Lo feci, anche se ero terrorizzato. Ma ha funzionato ogni volta “.

Quando chiesi a Freireich di quell’episodio e se cambierebbe il suo comportamento nell’ attuale quadro di riferimento della terapia del cancro, lui ha sottolineato con estrema cautela. “Noi non avremmo mai ottenuto nulla nel quadro di riferimento attuale”, ha detto. Il pioniere dei protocolli  per una volta rimpiangeva i tempi  in cui non c’erano dei protocolli.

La medicina necessita di standard, ovviamente, altrimenti ci si potrebbe addentrare in terreni pericolosi, compromettendo la sicurezza e l’affidabilità delle cure. Ma la medicina del tumore ha anche bisogno di una sana dose di Freireich: il desiderio di leggere tra le linee (guida), di rielaborare i confini esterni, di eseguire gli esperimenti che diventano gli standard del futuro. Nel mese di Gennaio 2016, il presidente Obama ha avviato un’enorme campagna per la medicina di precisione. Il tumore è il suo bersaglio principale: utilizzando enormi moli di dati, tra cui sequenze di centinaia di migliaia di campioni e sperimentazioni eseguite nei laboratori a livello nazionale, l’obiettivo del progetto è quello di trovare farmaci personalizzati per il tumore di ogni paziente. Ma mentre si aspettano i risultati di questo progetto decennale, gli oncologi devono ancora trattare i pazienti nel presente. Per comprendere il comportamento dei singoli tumori, stiamo imparando a mescolare e adattare questi due tipi di apprendimento – lo standard e l’idiosincratico – in modi insoliti e creativi. È il tipo di medicina che volevamo imparare e per cui siamo andati nelle università di medicina, il tipo di medicina che abbiamo quasi dimenticato di praticare.