Tumore del Pancreas e Biologia Molecolare

Due i punti chiave  emersi nelle discussioni durante l’incontro pazienti medici del 16 Novembre a Bologna in occasione della Giornata Mondiale del Tumore del Pancreas: il ruolo chiave della comprensione della biologia del tumore del pancreas nella scelta del percorso di cura e l’importanza della ‘nuova’ figura dell’anatomo-patologo molecolare. Nell’immaginario generale dei pazienti e dei familiari e nella convinzione della stragrande maggioranza dei medici la chirurgia rappresenta lo strumento fondamentale per la cura definitiva del tumore del pancreas. Non è casuale a che a fronte del solo sospetto di una diagnosi di tumore del pancreas, metastatico o non, pazienti e familiari partano alla ricerca del chirurgo di riferimento. La messa in discussione del credo: chirurgia = guarigione,  è stato uno dei temi più importanti della discussione.

 

Ma siamo sicuri che chirurgia = guarigione?

C’è stato un filo conduttore che ha caratterizzato i diversi interventi a cui, soprattutto come pazienti e familiari, non si pensa di primo acchito quando si valutano gli impatti di una potenziale cura: la comprensione della biologia del tumore pancreas. Cosa intendiamo per biologia di un tumore?Ognuno di noi è diverso ed tutti abbiamo la  nostra specificità  frutto di un insieme unico di istruzioni contenute nei geni. Allo stesso modo anche i tumori sono diversi l’uno dall’altro e sono un insieme specifico di alterazioni della struttura e della funzione di geni e proteine che provocano una crescita di una specifica cellula. Per capire l’impatto potenziale che tutto ciò può avere sulla cura del tumore al pancreas basta pensare alla rivoluzione che ha portato la diagnosi molecolare in altre patologie, dal tumore al seno alla leucemia mieloide cronica per citarne alcune..Il primo messaggio importante in tale senso è stato dato dall’oncologo  Michele Reni, San Raffaele: la necessità di cambiare la prospettiva anche nella comunicazione intorno al tumore del pancreas. I percorsi e le indicazioni di cura   del tumore del pancreas sono imperniate intorno alla classificazione:

  • resecabile
  • borderline resecabile
  • non resecabile

tipica della chirurgia alla quale viene data una valenza risolutoria nella cura della malattia. Il punto di vista di Reni è stato chiaro: il tumore del pancreas è l’unica patologia in cui si usa una classificazione basata sulla chirurgia e, affermazione dirompente nella cultura corrente, l’equazione chirurgia uguale guarigione non è supporta da evidenze. La chirurgia  è uno strumento prezioso ma non determinante. Perché questa è un’affermazione così dirompente rispetto all’attuale cultura della comunità medici-pazienti-familiari? Perché come pazienti e familiari siamo portati a credere nelle valutazioni  che le dimensioni del tumore e la mancanza di metastasi visibili siano l’indicazione per un intervento. L’evidenza dei casi clinici ci dice invece che  non sono le dimensioni del tumore  o quanto il tumore abbia intaccato i vasi a determinare il corso della malattia ma bensì la biologia del tumore unica per ogni paziente: ci sono pazienti operati con tumori relativamente piccoli che ci lasciano a pochi mesi dall’intervento mentre altri pazienti con tumori non resecabili che vivono per anni. E per tutto ciò ad oggi non abbiamo spiegazioni soddisfacenti. Spiacevole da dire per medici e ricercatori, spiacevolissimo da sentire da parte di pazienti e familiari, realistico alla prova delle evidenze cliniche.

 

L’ Anatomo-Patologo Molecolare: una figura di estremo rilievo

Nel corso della discussione c’è stato un intervento di una anatomo-patologa dal pubblico, Donatella Santini, S.Orsola. L’anatomo-patologo, nei pochi casi in cui il pazienti e familiari ne conoscono funzioni e competenze, è già oggi una figura chiave  nella squadra medica a supporto del paziente. È il medico o il biologo che sulla base dei materiali prelevati durante un agoaspirato, una biopsia o durante l’intervento di asportazione di un tumore esegue l’analisi delle cellule o del tessuto su base morfologica, ovvero sulla base della conformazione delle cellule o dei tessuti prelevati. Oggi non c’è consapevolezza di un fatto: l’unicità della biologia di ogni paziente renderà il ruolo dell’anatomo-patologo sempre più rilevante nella definizione del percorso di cura. Santini ha raccontato anche come nella sua esperienza  con la diagnosi e la stadiazione del tumore del pancreas  ha trovato non poche  difficoltà nel convincere i suoi interlocutori che sulla base di quanto osservava nei tessuti prelevati non esistesse un  solo tumore del pancreas. La disponibilità di strumentazione sempre più sofisticata e meno costosa  per la  sequenziamento del genoma dei tessuti del tumore e l’evoluzione delle competenze  dell’anatomo-patologo tradizionale  permetteranno di profilare la malattia a livello molecolare in modo sempre più preciso. Quindi prepariamoci a dover chiedere ai centri  di cura non solo il nome del chirurgo o dell’oncologo ma se hanno a disposizione strumenti e anatomo-patologi in grado di lavorare non solo a livello morfologico ma anche su quello molecolare.

 

Macchina per il sequenziamento genomico

Macchina per il sequenziamento genomico

 

Immunoterapia e biologia molecolare

L’intervento successivo dell’oncologo Stefano Cascinu, Azienda Ospedaliera  Universitaria di Modena, non ha fatto altro che riprendere i due precedenti interventi e ribadire il ruolo rilevante dell’anatomo-patologo nel guidare la squadra   medica. Parlando di immunoterapia ha infatti affermato che se oggi curassimo tutti i pazienti di tumore del pancreas con farmaci immunoterapici otterremo pochi e deludenti risultati. Mentre invece esiste una percentuale di pazienti, circa il 2%, che sulla base dei risultati della profilazione genomica del patologo molecolare, non dell’anatomo-patologo, potranno beneficiare di cure immunoterapiche appropriate. Non è casuale che Cascinu abbia espressamente menzionato la figura dell’anatomo patologo molecolare a ribadìre il nuovo ruolo che deve avere la figura tradizionale dell’anatomo-patologo. Ovviamente questa figura giocherà un ruolo chiave nella squadra: oncologo, chirurgo, radiologo, medico nucleare, …che dovranno  “parlarsi” su basi biologiche e non di resecabilità chirurgica per poter dare a ciascun paziente il percorso di cura che più gli si addice.

 

Biologia Molecolare e ricerca

Bisogna anche dire in maniera chiara che ad oggi siamo agli albori di questa rivoluzione che a qualcuno potrà suonare finanche illusoria perché non abbiamo immediatamente disponibile una correlazione tra profilazione molecolare e cura. Gli interventi dei  ricercatori Vincenzo Corbo, Università di Verona, e Niccola Funel, Azienda Ospedaliera  Universitaria di Pisa, hanno ripreso questi temi di discussione ponendo l’accento sulla necessità di un lavoro di squadra tra ricercatori e clinici, medici che lavorano in ospedale, e la necessità di finanziare la ricerca per accelerare l’avanzamento delle conoscenze biologiche e di nuovi farmaci. Gli organoidi, strutture cellulari tridimensionali che vogliono mimare i tumori veri e propri e permettono di superare alcuni dei limiti dei modelli cellulari usati normalmente nei laboratori, di cui ha parlato Corbo offrono delle prospettive interessanti per meglio testare l’effetto di nuove molecole farmacologiche all’interno di un ambiente che meglio replica l’ambiente reale del tumore nel corpo umano.

Tutti i video delle varie sessioni  dell’evento del 16 Novembre  sono disponibili all’indirizzo: http://bit.ly/2i5EF7Z

 

Video della Giornata Mondiale Tumore del Pancreas 2017

A ribadire il ruolo di chiave dei pazienti nell’incontro pazienti medici del 16 Novembre a Bologna  il primo video in sequenza è quello che raccoglie le testimonianze dei pazienti. Lo stile dell’evento è stato volutamente informale, senza titoli e senza slide, con l’intento dichiarato di abbattere quelle barriere che spesso viviamo tra pazienti e medici nelle visite negli ambulatori o negli ospedali.

Le testimonianze dei pazienti

L’evento del 16 Novembre è stato organizzato per i pazienti  e le loro parole, prive di qualsiasi forma di autocommiserazione, hanno definito il tono della giornata. Erano previste 6 testimonianze e alla fine ce ne sono state 10. Tutto ciò a conferma dell’importanza dell’informalità come carattere distintivo nell’ideazione dell’evento. L’agenda  non doveva e non voleva essere imbalsamata e rigida come avviene nei convegni scientifici ma aperta anche a contributi non previsti. Ne è venuto fuori un incontro autentico.

Il giorno successivo all’incontro c’è stato un messaggio su facebook che bene ha colto lo spirito di queste testimonianze:

Cuore, Coraggio E Caparbietà

Ecco cosa mi son portata a casa ieri sera dopo 4 ore in una stanza troppo piccola per contenere tutti!

Il Cuore di pazienti, amici e medici, tutti lì per esserci e non per far presenza!

Il Coraggio di coloro che sono inciampati su questa malattia, hanno provato a rialzarsi e ieri hanno fatto a gara per dire:
CE LA POSSIAMO FARE!

La Caparbietà
– di pazienti che le provano tutte pur di non mollare neanche un pezzo della loro preziosa vita
– di amici pronti a dare una mano quando l’ostacolo da saltare è troppo alto
– di medici che a dispetto di budget e burocrazia, magari rinunciando a facili successi e tempo per la famiglia, ce la mettono tutta per dare risposte e speranze.

GRAZIE e buona fortuna a tutti 🍀

Tavola Rotonda: Tumore del Pancreas Operabile

Il panel sul Tumore del Pancreas Operabile è partito con Riccardo Casadei che ha illustrato  i criteri con cui vengono trattati i tumori borderline, quelli per cui la decisone se intervenire o meno insieme all’esecuzione pongono sfide non banali prima di tutto al paziente e di conseguenza alla squadra medica. Luigi Veneroni ha parlato di un problema importante, la collaborazione tra centri ad alto volume e centri periferici,  e sulla base della sua esperienza descritto   come questa collaborazione possa concretizzarsi. Ugo Boggi introdotto come chirurgo aggressivo ha ha preferito caratterizzare la figura del chirurgo intraprendente  in relazione soprattutto alla chirurgia dei vasi sanguigni che attraversano il pancreas, tema chiave e spartiacque dal punto di vista delle diverse scuole di chirurgia pancreatica. Tutti hanno toccato il tema della rilevanza della squadra nel rispetto delle specializzazioni nella convinzione, erano dei chirurghi a parlare, del ruolo strategico del chirurgo nella creazione della squadra.

Tavola Rotonda: Tumore del Pancreas Non Operabile

Nella tavola rotonda  moderata da Daniele Maiolo Mariacristina Di Marco ha presentato alcuni degli schemi di riferimento. Michele Reni ha parlato di una rivoluzione culturale che bisogna portare avanti per cambiare la comunicazione intorno al tumore del pancreas permeata oggi dal linguaggio e dagli schemi della chirurgia (resecabile, localmente avanzato, bordeline, non resecabile) e non delle caratteristiche biologiche della malattia. Anche qui è stata sottolineata la necessità di privilegiare il lavoro di squadra e l’organizzazione  perché questo può portare a dei vantaggi maggiori rispetto alla scelta del singolo schema di cura, in un portafoglio di opzioni che oggi è alquanto limitato. Da che cosa è determinato questo vantaggio? Il risparmio di tempo nella definizione della diagnosi! Dell’intervento di Alessio Morganti rimane innanzitutto l’autentica emozione di cui traspiravano le sue parole, le indicazioni sulla tecnica SBRT rispetto alla radioterapia tradizionale e una notazione importante da conoscere: fino a 10-15 anni fa studiare e lavorare sul tumore del pancreas non era il miglior viatico per un medico per fare carriera.

Tavola Rotonda: Immunoterapia e Tumore del Pancreas

Il panel sull’Immunoterapia del Tumore del Pancreas ha avuto un moderatore particolare: un noto gastroenterologo in pensione che alcuni fa è diventato un paziente di tumore del pancreas, Lucio Capurso. Interessante l’introduzione con il suo percorso di diagnosi e cura che mostra che l’attenzione da parte dei pazienti a farsi curare o almeno ad avere una seconda opinione in un centro d’eccellenza ha una sua logica forte. Stefano Cascinu ha di nuovo toccato il tema della squadra e, soprattutto, come questa cambia in funzione di una classificazione più fine dei tumori: non esiste un tumore del pancreas ma tanti tumori del pancreas. Ed è l’anatomo patologo, non più con il solo microscopio ma con gli strumenti della biologia molecolare, che sempre più nel futuro  potrà indirizzare  le cure immunoterapiche. Ce ne sono per il tumore del pancreas? Si ma solo per quella  piccola percentuale  dei pazienti con instabilità microsatellitare. Bisogna andare a Siena per farlo? No! Si può fare in molti altri centri

Tavola Rotonda: Nutrizione nel Tumore del Pancreas

Il panel sulla Nutrizione nel Tumore del Pancreas moderato da Francesca Gabellini è quello, come spesso avviene su argomenti che coinvolgono la nutrizione, che ha lasciato pazienti ed esperti su posizioni non comuni. Silvia Bozzarelli con con molta trasparenza ha parlato dello scarsa attenzione da parte della classe medica al tema della nutrizione del paziente oncologico e della difficoltà di trovare evidenze scientifiche forti per schemi di alimentazione specifici. Federica Agostini e Caterina Pazzeschi hanno indicato, con stile molto assertivo e poco argomentativo, che la dieta mediterranea variegata accoppiata al movimento rappresentano oggi  l’unico riferimento valido soprattutto nelle fasi di cure chemioterapiche dando nessun credito alle varie diete di moda al momento.

Tavola Rotonda: Programma Over 78 e Cure Palliative

Il Panel Programma Over 78 e Cure Palliative moderato da Monica Ferrari ha dato modo a Edoardo Rosso di illustrare un programma unico nel suo genere per i pazienti sopra i 78 anni: un percorso di preparazione del paziente anziano per permettergli  di arrivare nel migliore stato di forma fisica all’intervento chirurgico e un successivo percorso di assistenza post intervento per permettergli di recuperare l’efficienza fisica nei tempi e nei modi giusti per  affrontare così al meglio le cure chemioterapiche. Claudio Raffaeli ha illustrato come in realtà ci sia una presa in carico del paziente che va aldilà della cura del dolore ma che pensa ad una qualità della vita complessiva.

Tavola Rotonda: Le nuove frontiere della Ricerca

Il panel Le nuove Frontiere della Ricerca moderato da Federica Valsecchi è iniziato con una precisazione da parte di Vincenzo Corbo sulle percentuali di pazienti che possono beneficiare dell’immunoterapia per passare poi a illustrare le evoluzioni nello sviluppo di nuovi modelli per i test di nuovi farmaci, tra questi quello degli organoidi. Niccola Funel ha ribadito l’importanza della conoscenza della biologia dei singoli tumori che possiamo acquisire dai materiali bioptici. Questi  possono servire a meglio modulare le cure. Anche in questo panel è emersa chiaramente l’importanza del ruolo della anatomia patologia nel definire un possibile percorso di cura un po’ più calibrato rispetto a quelli attuali.

Il Benvenuto del S. Orsola e i saluti delle Associazioni Pazienti, dei centri Humanitas e Borgo Roma di Verona

L’evento si è aperto con il saluto di Francesco Minni  seguito dal saluto delle Associazioni: Oltre la Ricerca, My Everest, Nastro Viola e  Fondazione Nadia Valsecchi.  Inoltre ci sono stati dei collegamenti via skype con le iniziative in corso presso i centri  Humanitas e Borgo Roma di Verona.

 

 

 

PanDi, un app a supporto dei pazienti di tumore di pancreas

L’ansia prima, durante e dopo la visita con il medico. Un’esperienza ricorrente: ritornare a casa con la sensazione di aver dimenticato di dire qualcosa di importante o di non aver spiegato bene quanto era successo nei giorni precedenti alla visita. E che dire di quando non si riesce a ricordare e a mettere insieme  una serie di eventi non vicini temporalmente a cui si vuole dare senso. L’app PanDi cerca di dare un supporto ai pazienti di tumore di pancreas nel tracciare i dati fondamentali del proprio percorso di cura. L’app è scaricabile negli store Apple e Google ai seguenti indirizzi:

– Apple Store:
https://itunes.apple.com/it/app/pandi/id1291379721?l=en&mt=8

– Google Play:
https://play.google.com/store/apps/details?id=com.PanDi

 

PanDi 1.0

La prima versione dell’app PanDi cerca di dare un supporto a pazienti e familiari che vogliano registrare sintomi, farmaci assunti, alimenti e altri dati da utilizzare nella discussione della visita medica. Le informazioni inserite sono  fruibile sullo smartphone o attraverso un resoconto, un file pdf,  che può anche essere spedito al medico via posta elettronica. 

Il tutto è stato pensato con un’interfaccia semplice stile Whatsup per facilitare l’immissione di dati e di foto. Quello delle foto è un aspetto chiave: è difficile descrivere a parole la progressione di un eritema, o l’entità di  gonfiori alle gambe, o del particolare punto sul corpo dove sentiamo un dolore lancinante, … una foto o una serie di foto in momenti diversi possono descrivere puntualmente cosa sta succedendo meglio di qualunque spiegazione a parole.

Queste informazioni in verità risultano ancora più utili quando si vogliano analizzare degli eventi successi anche a mesi di distanza  e che condividono delle caratteristiche si similarità ricorrente. Difficile tenere tutto a memoria!

Cosa è possibile fare

Ci sono tre sezioni principali:

  1. il Diario dedicato alla registrazione dei dati e alla loro visualizzazione su smarphone
  2. l’Agenda dedicata gestione degli appuntamenti
  3. il Resoconto utilizzato per generare un resoconto sotto forma di documento delle informazioni registrate
  4. alcuni altri dati tipo: temperatura, peso, CA 19.9, …

Inoltre sono disponibili le funzioni di:

  • ricerca su tutti i dati inseriti
  • filtraggio, per limitare la visualizzazione ad un sottoinsieme dei dati, ad esempio: i soli Sintomi o Sintomi e Farmaci.

Il Diario

Nella sezione Diario cliccando sul bottone + in basso a destra si possono inserire: gli Alimenti. i Sintomi, i Farmaci e Altri Dati

Inserimento Alimenti

Nel Diario si possono inserire gli Alimenti assunti durante la giornata organizzati secondo uno schema classico di:

  • Colazione
  • Spuntino
  • Pranzo
  • Cena

L’app determina automaticamente l’ora e la data di inserimento che comunque può essere  modificata nel caso di aggiornamenti successivi all’orario di assunzione degli alimenti.

Si possono scrivere degli appunti per ricordare qualunque informazione che si ritenga importante.

Infine è possibile scattare una foto del vostro piatto per aggiungere la descrizione più tardi o per dare una un’idea visiva di quello che si è mangiato.

 

Inserimento Sintomi

Ogni volta che avete un sintomo può essere inserito e assegnare una gradazione  una gradazione da 1 a 10 dell’intensità del sintomo.

L’app determina automaticamente l’orario e la data di inserimento del sintomo che comunque potete modificare.

Potete anche fare una foto indicando ad esempio il punto in cui sentite il dolore o mostrare il punto in cui c’è un gonfiore o un arrossamento o qualunque cosa pensiate sia rilevante mostrare al medico. 

È facile intuire che una foto, ovviamente nei casi in cui è possibile scattarla, comunica meglio di qualsiasi descrizione descrizione verbale lo stato e nel caso di più scatti  la progressione ad esempio di un particolare stato del gonfiore

Inserimento Farmaci assunti

Ogni volta che si assume  un farmaco si può inserirlo, l’app determina automaticamente l’orario e la data di inserimento che comunque potete modificare nel caso di aggiornamenti successivi all’orario di assunzione del farmaco.

Per facilitate l’inserimento è stata precaricata una lista di farmaci di rifermento.

Inoltre è possibile inserire i dati utilizzando l’input vocale reso disponibile dal sistema operativo di riferimento

Inserimento Altri Dati

Altri dati

Risulta comodo anche poter tenere traccia dell’evoluzione di dati quali la temperatura, il peso, il CA 19.9, ….

Pandi ne consente l’inserimento, la rilevazione automatica della data e ora del suo inserimento e la sua modifica. 

È anche possibile inserire degli appunti per ricordare particolari situazioni in cui sono stati rilevati i dati inseriti

 

 

 

 

Inserimento Dati Agenda

Gestione Eventi Agenda

Nell’Agenda è  possibile inserire le date dei vostri appuntamenti o eventi più importanti:

  • TAC,
  • esami,
  • del sangue,
  • visite con il medico

ma anche:

  • visite al Pronto Soccorso
  • altri eventi particolari di cui si vuole tenere traccia

In questa sezione è possibile utilizzare la funzionalità Scatta Foto molto utile nel caso si volesse tenere nel proprio smartphone il referto di un qualunque esame eseguito. Basta fare una foto del referto. 

Generazione del Resoconto

Generazione Resoconto

La generazione  del  Resoconto di quanto inserito nel Diario, nell’Agenda e gli Altri Dati in in certo periodo di tempo è sicuramente la funzionalità più importante di questa prima versione dell’app Pandi. 

In qualunque momento potere produrre un resoconto di quanto avete inserito selezionando:

  • la data di inizio del periodo del resoconto e la data di fine. L’app vi suggerirà in automatico l’ultima settimana
  • quale categoria di dati deve essere inclusa nel Resoconto:
    • Alimenti
    • Sintomi
    • Farmaci
    • Altri dati

 

La Genetica non è il destino

La disponibilità di test del DNA a costi via via decrescenti porta qualche scienziato a prevedere che un miliardo di persone per il 2025 avranno effettuato la sequenziazione del proprio genoma. Il rischio che i dati del genoma generino inutile ansietà è reale e alto. Il breve articolo di Giulia Martina Cavestro, gastroenterologa e responsabile del programma di screening Gastro Per Me, cerca di dare una prospettiva utile e realistica anche per i pazienti di tumore al pancreas.

                                                                                                                              

DNA: il dizionario del nostro corpo

Giulia Cavestro

Sembra una contraddizione in termini ma è proprio così: la genetica non è il nostro destino.

Quando parliamo di genetica ci riferiamo al DNA, quella lunga, lunghissima molecola, parte costitutiva di ogni nostra singola cellula, ove sono scritte tutte le informazioni per “costruire” e replicare quella stessa cellula che assieme ad altre forma il nostro organismo. Il DNA è il depositario di tutte le informazioni e, come qualsiasi codice, se è scritto in modo errato può portare ad una catena di eventi che collaborano con altri fattori ambientali (es. il fumo di sigaretta), alla formazione del cancro. Così nasce la malattia tumorale: una o più cellule del nostro corpo (es. pancreas) per il normale invecchiamento muta nel suo DNA, mutazione somatica, e assieme ad altri fattori anche dell’ambiente dà origine al tumore.

Ma cosa accade se si nasce con un DNA che reca dal principio, dal concepimento, una piccola variazione nella scrittura, mutazione germinale, che non compromette la vita ma che, più presto che tardi nel corso di essa, si manifesta con una incapacità di esprimere adeguatamente alcune di quelle numerosissime proteine che noi stessi produciamo che ci proteggono dall’insorgenza del tumore?

Il destino ci sembra così inevitabilmente compiuto: se il codice è scritto in modo errato la strada che viene intrapresa è quella della malattia in coloro i quali recano questo errore del DNA e nei loro familiari di primo grado, che possibilmente lo hanno ereditato.

La genetica non è il destino

Non è così, c’è una infatti buona notizia: questo destino, oggi, può essere prevenuto e forse, in futuro, modificato.

Struttura BRAC1

In alcuni tumori infatti, come ad esempio quello al pancreas (ma anche dell’intestino e dello stomaco), il medico può sospettare nella storia familiare del malato se la malattia è avvenuta per il fisiologico invecchiamento delle cellule o se invece possa essere presente una mutazione genetica, presente dalla nascita (mutazione germinale) che predisponga l’intera famiglia ad ammalare di cancro al pancreas. BRCA1, BRCA2, PALB2, CDKN2A, MSL1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM sono solo alcuni dei nomi dei geni (=parti del DNA) mutati in circa il 10% di tutti i malati di cancro pancreatico e la presenza della loro mutazione può essere sospettata sulla base della storia familiare del paziente. Il test genetico nel malato, può confermare il sospetto e tale indagine quindi, deve essere estesa anche ai familiari di primo grado. Il destino così viene deviato verso altre strade, alcune ben tracciate come quella delle prevenzione, altre in fase di costruzione dagli operai della ricerca. E’ possibile infatti che a breve possano essere disponibili per i malati di cancro pancreatico, terapie di medicina di precisione, terapie che vadano a colpire selettivamente solo quelle cellule con la mutazione che hanno sviluppato il tumore o che riescano ad aumentare le nostre personali difese contro la cellula malata.

Come funziona lo screening

Nei percorsi di prevenzione per i familiari affetti di cancro pancreatico familiare il  gastroenterologo visita assieme al genetista il paziente ed assieme al chirurgo ed all’oncologo e decidono in maniera collegiale, multidisciplinare, come accompagnare il paziente e la famiglia. La medicina di precisione è invece il futuro prossimo è quella luce in fondo al tunnel che vediamo e che possiamo raggiungere solo con la ricerca, tutti insieme.

Chirurgia e Oncologia Pancreatica: dove siamo

Al recente convegno dell’AISP 2017 organizzato a Milano presso l’Humanitas alcune presentazioni su oncologia e chirurgia hanno affrontato temi che  hanno un impatto immediato sugli attuali pazienti di tumore del pancreas. In tale contesto  Alessandro Zerbi, primario di chirurgia pancreatica dell’Humanitas, e  Michele Milella, oncologo del Regina Elena di Roma, ci danno il loro punto di vista sugli argomenti in questione.

La robotica lentamente viene validata anche nel settore della chirurgia pancreatica. È possibile aspettarsi un’accelerazione e quali devono essere i criteri di valutazione per un’opzione robotica per  i pazienti

Alessandro Zerbi

A. Zerbi: La chirurgia mini-invasiva e robotica in particolare è una delle principali novità apparse negli ultimi anni. Nell’immaginario collettivo rappresenta un grande progresso, perché consente di eseguire in modo più semplice e meno traumatico rispetto al passato interventi chirurgici anche complessi. Inizialmente ha trovato applicazione nei settori meno impegnativi della chirurgia, ma oramai si è diffusa pressoché a tutti i campi, ultimo quello della chirurgia pancreatica.

All’inizio è stata applicata in caso di patologie benigne o a bassa malignità, ma ultimamente se ne è testato il ruolo anche nei confronti del carcinoma pancreatico. In caso di tumore localizzato a livello del corpo-coda del pancreas, con necessità quindi di eseguire una asportazione della parte sinistra del pancreas unitamente alla milza, la tecnica laparoscopica o robotica si è rivelata tecnicamente applicabile, con buoni risultati in termine di decorso post-operatorio e complicanze. Sono in corso studi per capire se dal un punto di vista della radicalità oncologica questo approccio sia in grado di garantire gli stessi risultati dell’approccio tradizionale aperto.

Molto diverso è il discorso quando il tumore è localizzato a livello della testa del pancreas: qui l’intervento necessario consiste nella asportazione della testa del pancreas unitamente a duodeno, coledoco e colecisti, e nella esecuzione di complessi collegamenti tra l’intestino e il pancreas, le vie biliari e lo stomaco. E’ stato dimostrato che anche questo intervento è eseguibile con approccio laparoscopico o robotico, ma esistono ancora forti perplessità sulla sua sicurezza, soprattutto al di fuori dei pochi Centri che applicano in modo esteso queste metodiche. Inoltre, anche quando eseguito in modo “sicuro”, non è del tutto chiaro il reale vantaggio che offre nei confronti della chirurgia tradizionale.

L’opinione condivisa dalla maggioranza dei chirurghi (come appare anche da sondaggi eseguiti al riguardo) è che nei prossimi anni l’approccio laparoscopico e robotico avrà un progressivo sviluppo nella chirurgia pancreatica. Andranno però valutati i reali vantaggi di tale progresso tecnologico: non necessariamente tutte le novità portano per definizione un vantaggio al singolo paziente, andranno definite con la maggior precisione possibile le indicazioni, ed è verosimile che alcune condizioni potranno trarre beneficio dalla applicazione di queste metodiche mini-invasive, ma certamente non tutte. Ed in questa fase sarà importante che l’introduzione delle procedure laparoscopiche e robotiche avvenga all’interno di studi controllati e soprattutto in Centri esperti sia nella patologie pancreatiche che nell’utilizzo di questi nuovi strumentari chirurgici

 

Negli ultimi dieci anni c’è stata sicuramente una maggiore disponibilità di protocolli multifarmaco e sperimentazioni cliniche. Però lo stato dell’arte non è ancora soddisfacente. Cosa possiamo aspettarci e perché è così difficile trovare nuove cure per il tumore del pancreas.

Michele Milella

M. Milella: Negli ultimi dieci anni abbiamo assistito ad un cambiamento epocale nel trattamento dei tumori del pancreas; dieci anni fa avevamo sostanzialmente un unico farmaco, la gemcitabina, e tutti gli studi clinici che, nell’arco di circa 20 anni, avevano provato a migliorare i risultati aggiungendo un secondo farmaco alla Gemcitabina, erano risultati fallimentari.

A partire dal 2011 e per alcuni visionari, come il gruppo del S. Raffaele, da qualche anno prima, i risultati delle cure oncologiche migliorano nettamente in termini di efficacia rispetto alla Gemcitabina da sola grazie ad uno schema a 3 farmaci non contenente la Gemcitabina, il FOLFIRINOX.

Nel 2013, con l’introduzione della doppietta Gemcitabina/Nab-Paclitaxel, le prospettive di controllo di malattia, qualità della vita, le possibilità di ricevere più linee di trattamento sono radicalmente cambiate per i pazienti inoperabili, portando sostanzialmente ad un raddoppiamento della sopravvivenza attesa, ad esempio, nella malattia metastatica.

Chi si occupa di tumori del pancreas, si trova oggi in una condizione un po’ dissociata…

Da un lato, l’entusiasmo per i risultati ottenuti fin qui e la grande aspettativa per la ricaduta clinica delle scoperte sulla biologia della malattia, sulla caratterizzazione molecolare, oggi finalmente possibile, e sul riconoscimento di sottogruppi di pazienti con caratteristiche biologiche diverse e quindi presumibilmente con trattamenti differenziati. Dall’altro,  la consapevolezza che se gli studi clinici con nuovi farmaci biologici non saranno progettati e condotti accuratamente e tenendo conto e imparando da quegli errori che nel  passato hanno fortemente rallentato lo sviluppo di nuove terapie in questo ambito, ci troveremo nuovamente al palo. Non riusciremo a sfruttare l’onda di entusiasmo che i risultati recenti hanno generato per continuare a costruire e a migliorare le prospettive di sopravvivenza e qualità della vita dei pazienti affetti da tumore del pancreas.

Io sono un ottimista! Penso che quello che ci attende sia uno sforzo collettivo, che richiede la partecipazione di tutti i soggetti coinvolti: ricercatori di base e clinici, industria farmaceutica, associazioni di pazienti, enti governativi che finanziano la ricerca e regolano l’accesso ai farmaci… Se riusciremo a fare sistema attorno al tema dello sviluppo di nuovi farmaci e nuove strategie terapeutiche nei tumori del pancreas, le possibilità saranno veramente infinite!!!

 

Una diagnosi precoce fa la differenza

 

Intervista a Marta Santi, una paziente con un incredibile spirito positivo che non riesce a pensare solo a se stessa. La presenza di spirito di Marta è emersa in maniera forte in occasione di una sessione del Convegno AISP 2017 quando ha messo in chiaro ai medici che snocciolavano dati statistici che nella durezza della prognosi della malattia ci sono comunque delle speranze per i singoli pazienti. Complimenti, non è da tutti.

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas

Era la fine del Novembre 2014. Da qualche settimana accusavo una stanchezza anomala che, con dolori alle spalle, mi costringeva a sdraiarmi più volte durante la giornata pur non affrontando lavori pesanti o affaticamenti particolari. Bastava una passeggiata un po’ più lunga o una mezz’ora in più in cucina…

Il mio mio medico di base mi ha immediatamente prescritto una serie di esami del sangue sempre più approfonditi seguiti da una Risonanza Magnetica e poi da una TAC che hanno evidenziato delle anomalie al pancreas.

Da subito mi ha consigliato di fare una visita specialistica all’Ospedale S. Raffaele di Milano.

Qual è stata la diagnosi

Ho prenotato e sono riuscita ad ottenere velocemente un appuntamento  con il Prof. Falconi al S. Raffaele. Eravamo nel Febbraio 2015, e mi è stato diagnosticato tumore della coda pancreas di 2,5 cm nello Stadio IIB o l’equivalenteT3G3N1 del sistema TMN.

Il prof. Falconi insieme al dott. Balzano analizzando la mia TAC, vista la mia buona condizione fisica, mi hanno proposto di operarmi la settimana immediatamente successiva.

Il 17 febbraio 2015 entrambi i medici mi hanno operato in  in laparoscopia asportandomi  coda del pancreas e  milza. Sono stata dimessa dopo una settimana dall’intervento con l’invito a presentarmi dopo una settimana per una visita di controllo con il dott. Balzano.

Marta Santi

Come ti è stata comunicata la diagnosi 

La diagnosi mi è stata comunicata in modo soft e molto dolce dalla mia dottoressa di base, Chiara Pellegrino, la cui attenzione ad ascoltare i miei sintomi e la successiva richiesta di esami diagnostici ha contribuito in modo determinante ad una diagnosi accurata e veloce. Inoltre mi ha anche indirizzato agli specialisti giusti presso l’Ospedale S. Raffaele. La diagnosi è stata poi confermata da Falconi e Balzano e loro  in modo chiaro e positivo hanno proposto una soluzione: ”Si può fare”

Qual è stato il percorso di cura

Al primo controllo dopo l’intervento sono stata tranquillizzata e confortata dal dott. Balzano.  Poi sono stata indirizzata dal dott. Michele Reni, oncologo di riferimento per il pancreas al S. Raffaele,  per il successivo percorso di cura. Il dott. Reni, competente e positivo, mi ha accompagnata per tutta la  prima fase di terapia chemio, Abraxane più Gemcitabina, durata 6 mesi e quelle successive fino ai giorni attuali.

Durante il primo ciclo di cure chemio avevo visite settimanali e controlli TAC ogni 2 mesi. Perdita totale dei capelli, ma sempre confortata e sostenuta da tanta umanità e competenza. In quel periodo ho avuto anche il supporto di  uno psicologo del S. Raffaele. Ad Ottobre 2015, terminato il ciclo di chemio mi sono sentita “guarita”.

Ho continuato controlli regolari ogni 3 mesi, fino a scoprire nel luglio/agosto 2016 di avere una metastasi sotto il polmone sinistro: esami endoscopici ed il 6 Settembre 2016 ho affrontato un intervento chirurgico con asportazione totale dei linfonodi e di una piccola porzione del polmone sinistro. Il periodo postoperatorio è stato molto doloroso, ma ancora una volta sono riuscita a sentirmi guarita.

Controlli costanti finché a Giugno 2017 in una TAC di controllo si evidenziano altri 2 piccoli noduli, uno in ciascun polmone. Durante quest’ultimo periodo di costante monitoraggio  è stato deciso un altro ciclo di chemio a base di Gemcitabina che è iniziato il 21 agosto e continua tuttora con risultati positivi evidenziati dalla costante diminuzione dei CA-19.9.

Oggi a distanza di quasi 3 anni cosa ci puoi dire

Ho molta fiducia nei medici che mi stanno curando e…nonostante tutto, conduco una vita regolare, sto bene e riesco a partecipare attivamente a ciò che mi interessa. Ho anche deciso di impegnarmi in attività a supporto  della comunità dei pazienti, gli altri “sfortunati “ toccati dalla della stessa patologia. A proposito: tutti quelli che il 30 Gennaio prossimo fossero in Brianza sto organizzando un cena di raccolti fondi a Monza. Partecipate! I fondi raccolti andranno all’associazione My Everest.

L’Oncologo Improvvisatore

Questo post è la traduzione di un interessante articolo sul tema degli approcci degli oncologi alla cura dei tumori apparso sul New York Times Magazine:

The Improvisational Oncologist

di Siddhartha Mukherjee.

Mukherjee è probabilmente uno degli oncologi più famosi al mondo  e uno scienziato della Columbia University. Nel 2011 ha vinto il Premio Pulitzer per la narrativa per il suo libro “L’imperatore del male. Una biografia del cancro”. Il suo nuovo libro “Il gene. Il viaggio dell’uomo al centro della vita“ è stato ancora una volta un grande successo editoriale.

Bisogna comunque tenere il contesto americano dei contenuti dell’articolo. In Italia per ragioni legislative, organizzative degli ospedali e per disponibilità di fondi alcune pratiche descritte non sono materialmente possibili. Ciò nondimeno l’articolo offre importanti spunti di riflessione.

 

Marzo 2016

In un’epoca di rapida proliferazione di trattamenti personalizzati, ogni caso di tumore deve essere gestito come una musica suonata ad orecchio.

 

La biopsia del midollo osseo era durata circa 20 minuti. Erano le 10 di una mattinata insolitamente fredda a New York di Aprile, e Donna M., una donna di 78 anni, molto padrona di sé, aveva volato da Chicago per incontrarmi nel mio studio presso il Columbia University Medical Center. La sera prima si era concessa un concerto d’orchestra, “Gli Umani”, ed ora era in attesa nella stanza in una condizione in cui a nessuno dovrebbe essere mai chiesto di aspettare: pantaloni giù, schiena curva, ginocchia sollevate al petto – una donna matura accovacciata in posizione fetale. Ho messo su i guanti sterili mentre l’infermiera ha tirato fuori un carrello contenente un ago in acciaio della lunghezza del dito indice. Il bordo dell’osso pelvico di Donna era stato anestitizzato e ho guidato l’ago, nel modo più dolce possibile, nell’estremità esterna dell’osso. Il dolore è venuto fuori dal suo corpo  come una sorta di cavatappi mentre il midollo veniva aspirato, insieme ad alcuni millilitri di materiali organici rossi, ossidati di ossa, che hanno riempito la siringa. Era leggermente viscoso, a metà tra il  liquido e il  gel, come la polpa schiacciata di una fragola molto matura.

Seguo Donna in collaborazione alla mia collega Azra Raza da sei anni. Donna ha una sindrome pre-leucemica chiamata sindrome mielodisplastica, o MDS, che colpisce il midollo osseo e il sangue. È una malattia misteriosa con poche cure note. Il midollo osseo umano è normalmente il posto dove nascono la maggior parte delle cellule del nostro sangue – una sorta  nursery per il sangue giovane. Nelle MDS, le cellule del midollo osseo acquisiscono delle mutazioni genetiche che le costringono a crescere in modo incontrollabile – ma poi queste cellule giovani non riescono né a maturare né a diventare sangue, e inoltre muoiono a frotte. È una maledizione doppia. Nella maggior parte dei tumori, il problema principale sono le cellule che rifiutano di smettere di crescere. Nel midollo Donna, questo problema è aggravato da cellule che si rifiutano di crescere.

Anche se ci sono delle comunanze tra i tumori, ovviamente, ogni tumore si comporta e si muove – “pensa“, anche – in modo diverso. Cercando di trovare un farmaco che si adattasse al tumore di Donna, Raza e io le abbiamo somministrato una gamma di farmaci. Durante tutto questo tempo Donna è stata un paziente formidabile: perennemente ingegnosa, ottimista e disposta a provare qualunque cosa. (Ogni volta che la incontro in clinica mentre con grande forza d’animo è in attesa in della sua biopsia,  è il medico, non il paziente, che si sente piccolo e in posizione fetale). Ha peregrinato da una sperimentazione clinica all’altra, spostandosi di città in città, e da un farmaco all’altro, attraverso un paesaggio più desolato di quanto molti di noi possono immaginare; Donna chiama il percorso di cura  la sua “monogamia seriale” con i diversi medicinali. Alcuni di questi farmaci hanno funzionato  per settimane, alcuni per mesi – ma le risposte transitorie hanno lasciato la strada ad inevitabili recidive. Donna comincia ad esaurire le sue energie.

La sua biopsia quella mattina era quindi parte di routine e parte di esperimenti. Pochi minuti dopo il prelievo del midollo, un tecnico ha subito portato il materiale prelevato in laboratorio. Lì hanno estratto le cellule dalla miscela e lo hanno pipettato in piccoli pezzi come chicchi di grano, 500 celle per ogni pezzo. A ciascun pezzo, circa 1.000 in totale, si aggiungerà un piccolo dosatore di un singolo farmaco: prednisone, ad esempio, a un pezzo, procarbazina al successivo e così via. L’esperimento sperimenta circa 300 farmaci (molti non sono stati addirittura destinati ai tumori) a tre diverse dosi per valutare gli effetti dei farmaci sulle cellule Donna.

Il materiale prelevato viene  immerso in un sostanza ricca di nutrienti ricchi di fattori di crescita, le cellule si raddoppieranno in un incubatore nel corso delle due settimane successive, dando luogo ad un’enorme crescita di cellule maligne – sintesi di un cancro in una capsula. Un computer, addestrato a contare e valutare le cellule, determinerà se uno dei farmaci abbia ucciso le cellule cancerose o le ha costrette a maturare in sangue quasi normale. Lungi dal fare affidamento su dati provenienti da altri trial o pazienti, l’esperimento testerà il tumore di Donna per la sua reattività rispetto ad un gruppo di farmaci. Le cellule, non i corpi, sono entrati in questo studio preclinico e i risultati guideranno il suo futuro trattamento.

Ho spiegato tutto questo a Donna. Tuttavia lei ha fatto una domanda: che cosa succederà se il farmaco che sembrava essere il più promettente si rivelerà inefficace?

“Allora proveremo il prossimo,” le dissi. “L’esperimento, speriamo, porterà più di un candidato, e andremo in fondo alla lista”.

“La medicina sarà come la chemioterapia?”

“Potrebbe, o forse no. Il farmaco che alla fine utilizzeremo potrebbe essere preso in prestito da qualche altra malattia. Potrebbe essere una pillola antinfiammatoria o un farmaco per l’asma. Per quello che ne sappiamo potrebbe essere l’aspirina”

La mia conversazione con Donna rifletteva quanto il trattamento dei tumori sia cambiato nell’ultimo decennio. Sono cresciuto come oncologo in un’epoca di protocolli standardizzati. I tumori sono stati raggruppati in categorie basati sul loro sito di origine anatomico (cancro al seno, cancro del polmone, linfoma, leucemia) e il trattamento chemioterapico, spesso una combinazione di farmaci tossici, è stato dettato da quelle classificazioni anatomiche. Le combinazioni – Adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina, ad esempio, per il trattamento della malattia di Hodgkin – sono state raramente modificate per singoli pazienti. La prospettiva di personalizzare la terapia era disapprovata: più ci si allontana dallo standard, la teoria dice,  più il paziente  avrebbe finito con alta probabilità adessere curato male  o gestito in modo improprio, rischiando delle recidive. Negli ospedali e nelle cliniche sono stati istituiti sistemi informatici per monitorare la conformità di un oncologo rispetto alla terapia standard. Se si è scelto di fare un’eccezione per un particolare paziente, è necessario giustificare la scelta con un’adeguata motivazione. Big Chemo ti stava guardando.

Ho memorizzato i nomi abbreviati dellle combinazioni di farmaci chemioterapici – la prima lettera di ogni farmaco – per i miei esami e li ho ripresi e utilizzati con miei pazienti durante le mie ore di clinica. C’era qualcosa di magico e sciamanico in quegli acronimi. Erano delle sorta di mantra intrisi di promesse e di pericolo: A.B.V.D. per Hodgkin’s, C.M.F. per il tumore al seno, B.E.P. per il tumore testicolo. Il gergo dei chemioterapisti era come un codice segreto o una stretta di mano; anche la sola capacità di chiamare tali veleni per nome mi faceva sentire potente. Quando i miei pazienti mi chiedevano dati statistici avevo i numeri sulle punte delle mie dita. Potevo indicare con precisone la probabilità di sopravvivenza, la probabilità di recidiva, la probabilità che la chemio li rendesse sterili o gli causasse la perdita dei capelli. Mi sentivo onniscente.

Tuttavia, mentre parlavo con Donna quella mattina, ho capito come tutta questa onniscienza abbia cominciato a diminuire – innescando un approccio più sperimentale o quasi artigianale in oncologia. La maggior parte dei pazienti affetti da tumore è ancora trattata con quei protocolli standardizzati,  governati dall’anatomia dell’organo del cancro. Ma per i pazienti come Donna, per i quali i soliti trattamenti non funzionano, gli oncologi devono utilizzare la loro conoscenza, spirito e creatività per inventare terapie individualizzate. Sempre più ci avviciniamo ad ogni paziente come un problema unico da risolvere. Farmaci tossici che agiscono in modo indiscriminato su tutte le cellule stanno lasciando il posto a molecole più agili che possono mirare un modo più preciso all’attivazione  o disattivazione di pathways complessi nelle cellule, rimuovendo i fattori di crescita, accelerarando o decelerarando la risposta immunitaria o soffocando la fornitura di nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali. Sempre più dobbiamo trovare modi per usare i farmaci come strumenti di precisione per inceppare e spegnere interruttori selettivi in particolari cellule tumorali. Gli oncologi formati per seguire le regole sono ora invitati a rinventarle.

Il pensiero che ogni singolo tumore potrebbe richiedere un trattamento specifico individualizzato può essere profondamente inquietante. Michael Lerner, uno scrittore che ha lavorato con i pazienti affetti da tumore, una volta ha paragonato l’esperienza di una diagnosi di tumore essere a quella di un lancio da un paracadute  senza una mappa o una bussola; ora è l’oncologo che si sente paracadutato su uno strano paesaggio, senza alcuna idea di quale sia la strada da percorrere. Spesso non esistono dati statistici di esperienze precedenti, e ancor meno certezze. L’asticella del successo  è diventata più alta, i successi più sorprendenti e i fallimenti più personali. In precedenza si stendevano veli  di colpa intorno a un paziente. Quando non rispondeva alla chemioterapia, colpa era sua: lei aveva fallito. Ora, se non riesco a trovare uno strumento nel crescente insieme di farmaci a disposizione per colpire le vulnerabilità del cancro, allora la sensazione è che il trend si è invertito: è il medico che ha fallito.

Eppure, l’attuale epoca senza mappe precise di navigazione del tumore  può avere un più grande potenziale per i pazienti rispetto a tutte le situazioni precedenti – anche se siamo nella situazione in cui il mondo che conosciamo si sposta sotto i nostri piedi. Non dobbiamo più trattare il cancro solo con la risposta spuntata dei protocolli standard, in cui la malattia è immaginata come un avversario uniforme, senza un volto. Invece  dovremmo cercare di valutare la particolare personalità e il temperamento di una malattia individuale, in modo da poter adattare una risposta con estrema precisione. È la mente detestabile di ogni tumore che stiamo cercando disperatamente di comprendere.

Il tumore  e le sue cure  un tempo ci  sembravano  più semplici. Nel dicembre del 1969, un gruppo di sostenitori delle cure del  cancro guidato dalla filantropa Mary Lasker ha pubblicizzato con grande enfasi  la richiesta di una guerra nazionale contro il cancro in un annuncio a pagina intera sul The New York Times: “Mr. Nixon: tu puoi curare il cancro “. Ciò ha simboleggiato l’idea di una sola soluzione ad una singola malattia monumentale. Per un po’ l’idea portante di questa approccio  è stata considerata la sequenza:  intervento chirurgico, radiazioni e chemioterapia; una strategia colloquialmente nota come “taglia e brucia”. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici   uomini e donne sono stati trascinati fino all’orlo della tollerabilità fisiologica, ma poi riacciuffati giusto in tempo in tempo per spedire il tumore, e  non il suo ospite, fuori careggiata.

Durante gli anni ’80 e ’90 decine di migliaia di pazienti hanno partecipato a sperimentazioni cliniche che hanno messo a confronto i risultati  di pazienti a cui era stata somministrata la combinazione standard di chemioterapia  con quelli di altri pazienti a cui erano state somministrate combinazioni leggermente  differenti degli stessi farmaci. Alcuni hanno risposto bene, ma per molti altri, le recidive sono state una  routine – e i miglioramenti per la maggior parte dei tumori sono stati piccoli e incrementali. Sono stati fatti pochi sforzi per differenziare i pazienti; invece, quando le cure promesse per le malattie più avanzate non sono arrivate, si è pensato di aumentare le dosi dei farmaci a disposizione. Nella commedia Wit di Margaret Edson, una professoressa di inglese che aveva un tumore ovarico, il linguaggio  incomprensibile di questi studi è stato rinterpretato inventando nomi assurdi per i farmaci chemioterapici che le erano stati pompati nel suo corpo: “Sono sopravvissuta a otto trattamenti di esametofosfacil e vinlatino alla dose massima, signore e signori. Ho stabilito un nuovo record “.

Ad essere sinceri, abbiamo imparato lezioni importanti dagli studi clinici. Utilizzando combinazioni di farmaci chemioterapici abbiamo imparato a trattare tumori particolari: linfomi aggressivi e alcune varianti di tumori al seno, testicolo e colon. Ma per la maggior parte degli uomini e delle donne con un tumore, i risultati clinici sono stati delle grandi delusioni. Nessun record è stato infranto  o abbattuto – ma i pazienti lo erano.

Una svolta è avvenuta negli anni 2000, poco dopo il progetto del genoma umano, quando gli scienziati hanno imparato a sequenziare i genomi delle cellule tumorali. Il tumore è una malattia tipicamente genetica. I geni mutanti nelle cellule tumorali alterano la normale fisiologia della crescita e, infine, ne determinano una proliferazione maligna. Questa caratteristica si trova al centro di tutte le forme tumorali: a differenza delle normali cellule, le cellule tumorali hanno dimenticato come smettere di dividersi (o talvolta, hanno dimenticato come morire). Ma se anche potessimo sequenziare decine di migliaia di geni nei singoli campioni dei tumori, quello che emerge è l’unicità di ogni singolo tumore. Supponiamo  che due tumori  al seno dall’aspetto simile si manifestino nello stesso momento in due gemelle identiche; le mutazioni dei due tumori saranno le stesse stesse? È improbabile: sequenziando le mutazioni nel tumore al seno di una gemella, potremmo trovare, diciamo, 74 geni mutati (di circa 22.000 geni totali nell’uomo). Nell’altra gemella  potremmo trovare 42 mutazioni e se guardassimo una terza donna non correlata alle die gemelle con il tumore al seno, potremmo trovarne 18. Tra i tre casi, ci potrebbero esserci solo cinque geni che si sovrappongono. Il resto sono mutazioni particolari per il tumore di ogni donna.

Nessuna altra malattia umana conosciuta possiede questo grado di eterogeneità genetica. Il diabete in età adulta, ad esempio, è una malattia genetica complessa, ma sembra essere dominata da variazioni di una sola dozzina di geni. Il tumore invece ha variazioni potenzialmente illimitate. Come i volti, come le impronte digitali – come noi stessi – ogni tumore è caratterizzato dai suoi segni distintivi: un insieme di singole cicatrici stampate su un genoma individuale. La malattia iconica del XX secolo sembra riflettere l’ossessione della nostra cultura per l’individualità.

Se ogni singolo tumore ha una singola combinazione di mutazioni dei geni forse questa variabilità spiega le divergenze straordinarie nelle risposte al trattamento. Il sequenziamento  ci permette di identificare i cambiamenti genetici che sono peculiari per un dato tumore. Potremmo  utilizzare queste informazioni per guidare la cura del tumore – titolare il trattamento giusto per il tumore del singolo paziente.

Molti degli importanti successi nella cura dei tumori  degli ultimi decenni sono esempi di farmaci che sono stati abbinati alle particolari vulnerabilità di singoli tumori. Il farmaco Gleevec, per esempio, può uccidere le cellule di leucemia – ma solo se le cellule tumorali del paziente portano la mutazione del gene chiamata BCR-ABL. Tarceva, una terapia specifica del tumore ai polmoni, funziona in maniera efficace se le cellule tumorali del paziente hanno una particolare mutazione genetica; per i pazienti affetti sempre affetti dal tumore del polmone privi di tale mutazione assumere tale farmaco è equivalente ad un placebo. Poiché questi medicinali mirano a mutazioni o comportamenti specifici per le cellule tumorali (ma non le cellule normali), molti di questi farmaci hanno tossicità sorprendentemente minime – molto più basse rispetto  alle combinazioni chemioterapiche del passato.

Qualche giorno dopo la visita di Donna alla clinica, sono andato alla mia riunione  settimanale con Raza al nono piano dell’ospedale. La paziente quella mattina era K.C., una donna di 79 anni con un tumore al al sangue. Raza stava seguendo la sua malattia – mantenendola in vita – da un decennio.

“Il suo tumore sta evolvendo in una leucemia acuta” disse Raza. Anche questo è un comportamento distintivo di alcuni tumori che oggi possiamo verificare usando biopsie, scansioni CT e nuove tecniche potenti come il sequenziamento dei geni: possiamo vedere i tumori che modificano mutazioni non pericolose in tipologie più aggressive davanti ai nostri occhi.

“Il tumore è stato sequenziato ?” chiesi.

“Sì, abbiamo la sequenza”, disse Raza, mentre ci accostavamo verso uno schermo per esaminarlo. Dall’elenco dei geni mutati lesse: “P53, DNMT3a e Tet2”. “E una delezione nel Cromosoma 5.” Nel caso del tumore  di K.C. un intero segmento del genoma era stato eliminato e scomparso – una delle mutazioni più pericolose che un tumore possa generare.

“Cosa ne pensi dell’ATRA?” chiesi. Avevamo trattato alcuni pazienti che portavano alcune delle mutazioni di K.C. con questo farmaco e avevamo notato alcune importanti risposte .

“No. Preferirei piuttosto provare il Revlimid, ma con una dose più elevata. Lei ha già risposto bene in passato a questo farmaco e le mutazioni rimangono le stesse. Ho la sensazione che possa funzionare”

Mentre Raza e io ritornavamo nella stanza di C.C. per informarla del piano, non potevo fare a meno di pensare alle conclusioni a cui eravamo arrivati: piccole evidenze, osservazioni, istinto. Una medicina basata su premonizioni. Chemioterapia da sensazioni. La discussione sarebbe potuta sembrare molto particolare o artefatta ad un estraneo, ma non c’era nulla di supponente. Abbiamo analizzato queste possibilità con la massima serietà. Abbiamo studiato le sequenze, considerato le risposte passate, la recente storia del paziente – e poi le abbiamo portate avanti sulla base delle nostre migliori ipotesi. Le nostre decisioni sono motivate dalla scienza, sì, ma anche da un certo senso per l’arte della medicina.

Gli oncologi praticano questa arte anche in settori che fanno meno affidamento sui geni e mutazioni. Una settimana dopo la biopsia di Donna, sono andato a trovare Owen O’Connor, un oncologo che dirige il centro dei linfomi della Columbia. O’Connor, un oncologo sulla cinquantina, mi ricorda un veicolo anfibio a terra, in grado di navigare su ogni terreno. Ci siamo seduti nel suo ufficio, con ampie vetrate luminose con vista sulla Rockefeller Plaza. Per decenni, mi ha spiegato, gli oncologi hanno trattato il linfoma di Hodgkin con procedure standard. “C’erano opzioni limitate”, ha detto O’Connor. “Abbiamo dato alcuni pazienti più chemioterapia, in alcuni casi con con dosi più elevate e farmaci più tossici, sperando in una risposta. Per alcuni abbiamo cercato di curare la malattia usando il trapianto di midollo osseo. “Ma il tasso di fallimento era elevato: circa il 30 per cento dei pazienti non ha risposto e la metà di loro è morta.

Poi un anno  fa ha provato qualcosa di nuovo. Ha cominciato ad usare la terapia immunologica per il trattamento dei casi di recidiva, il linfoma Hodgkin refrattario. Le terapie immunologiche sono disponibili  in varie forme. Ci sono gli  anticorpi: proteine simili a missili, derivate dai nostri sistemi immunitari, che sono progettati per attaccare e distruggere i microbi stranieri (gli anticorpi possono anche essere prodotti artificialmente attraverso l’ingegneria genetica, muniti con tossine e utilizzati come “farmaci” per uccidere le cellule tumorali) . E ci sono farmaci che inducono  il  sistema immunitario del paziente a riconoscere e uccidere le cellule tumorali, un modalità di cura ripresa dopo decenni di scarsa considerazione. O’Connor ha usato entrambe le terapie e ha scoperto che hanno funzionato in pazienti con malattia di Hodgkin. “Abbiamo cominciato a vedere risposte spettacolari” ha detto.

Eppure, anche se molti uomini e donne con recidive del linfoma Hodgkin hanno risposto ai trattamenti immunologici, ce ne erano alcuni che rimanevano  profondamente resistenti. “Questi pazienti sono i più difficili da trattare” continuò O’Connor. “I loro tumori sembravano essere unici – una categoria a parte”.

Lorenzo Falchi, un compagno di studi di O’Connor e mio, era stato incuriosito da questi pazienti resistenti alle cure. Falchi è arrivato nel nostro ospedale dall’Italia, dove si è specializzato nel trattamento delle leucemie e dei linfomi; la sua particolare abilità, consolidata attraverso la sua esperienza con migliaia di pazienti, è quella della ricerca di strutture di dati ricorrenti apparentemente casuali in grosse moli di dati. Cercando nei database medici della Columbia Falchi ha fatto una scoperta sorprendente: gli uomini e le donne che hanno risposto meglio alle terapie, che aumentano la capacità di reazione del sistema immunitario,  sono state sempre trattate prima con un altro farmaco chiamato azacitidina, usato raramente nei pazienti con linfoma. Una donna di 35 anni di New York con linfoma recidivo ha visto i suoi grossi noduli scomparire. Aveva ricevuto l’azacitidina come parte di un altro studio prima di passare all’immunoterapia. Un uomo, con uno stadio di tumore simile, non era stato pretrattato. Ebbe solo una risposta parziale, e la sua malattia tornò a manifestrasi subito dopo.

Falchi e O’Connor hanno deciso di utilizzare questa piccola “procedura di allenamento” per iniziare uno studio clinico in miniatura di pazienti con malattia recidiva di Hodgkin. “La proveremo solo su due o tre pazienti” mi disse Falchi. “Prima utilizzeremo l’azacitidina – intenzionalmente questa volta – e poi colpiremo il tumore con gli attivatori immunitari. Sospetto che ritroveremo le risposte che abbiamo visto nei nostri studi retrospettivi. “Anche nel tumore come cellule  del polmone i medici hanno osservato che lil pretrattamento dei pazienti con azacitidina può renderli più reattivi alla terapia immunologica. Falchi e O’Connor stanno cercando di capire perché i pazienti rispondono se sono pretrattati con un farmaco che sembra, sulla base delle sue cartteristiche, non avere nulla a che fare con il sistema immunitario. Forse l’azacitidina rende le cellule tumorali più riconoscibili estranee, o forse forza le cellule immunitarie a diventare dei cacciatori più aggressivi.

Supponiamo che ogni cancro sia davvero unico, con una propria permutazione di geni e vulnerabilità – una sola “odiosa” mente. Ovviamente è assurdo immaginare che troveremo una singola medicina per trattare ciascuno di essi: ci sono 14 milioni di nuovi casi di cancro al mondo ogni anno, e diversi milioni di pazienti si presenteranno con malattie avanzate  che richiedono più di un trattamento locale o chirurgico. Cercare di individualizzare il trattamento per quei casi frantumerebbe qualsiasi tetto di costo.

Ma mentre i costi medici delle terapie personalizzate vengono discussi nei forum nazionali a Washington, i pazienti nella mia modesta sala d’attesa di New York si concentrano sui loro costi personali. L’assicurazione non paga per gli usi “non-etichettati” dei medicinali: non è facile convincere un’azienda di assicurazioni che si intende utilizzare il Lipitor per curare  una donna con pre-leucemia – non perché ha un alto livello di colesterolo, ma perché le cellule tumorali dipendono dal metabolismo del colesterolo per la loro crescita (in uno studio di un sottotipo di leucemia, le cellule in aumento erano fortemente dipendenti dal colesterolo, suggerendo che dosi elevate di farmaci simili a Lipitor potrebbero essere un trattamento efficace).

In casi eccezionali, i medici possono richiedere alle aziende farmaceutiche di fornire gratuitamente i farmaci – per “uso compassionevole”, per utilizzare il linguaggio del mondo farmaceutico, ma questo processo è imprevedibile e richiede tempo. In passato compilavo tali richieste una volta ogni pochi mesi. Ora mi sembra di richiedere tali eccezioni su base settimanale. Alcune sono approvate. La maggioranza, purtroppo, non viene autorizzata.

Così i medici come Falchi e O’Connor fanno quello che possono – devono usare la loro astuzia non solo contro il cancro, ma anche contro un sistema che resiste all’innovazione. Progettano e realizzano piccole sperimentazioni cliniche originali che coinvolgono solo 10 o 20 pazienti, situazioni molto lontane dalle prove centomila pazienti degli anni ’80 e ’90. Essi studiano questi pazienti con dedizione monastica, tirando fuori un’immensità di dati preziosi da quei piccoli gruppi. Di tanto in tanto, un paziente può scegliere di pagare i farmaci dalle proprie tasche – ma è raro che un paziente possa pagarsi  le decine di migliaia di dollari del costo dei farmaci.

Ma non ci potrebbe essere che un numero minimo di cure che potrebbero essere utilizzate per trattare la maggioranza di questi tumori in modo efficace e meno costoso?  Forse Bert Vogelstein, un genetista dei tumori all’università Johns Hopkins, è lo scienziato di qualsiasi altro, ha affrontato questo complicato problema. Vogelstein afferma che la combinazione di mutazioni genetiche in ogni singolo cancro è unica. Ma queste mutazioni genetiche possono ancora agire attraverso delle vie metaboliche o pathways

[Ndr: La via metabolica (spesso chiamata pathway metabolico o più semplicemente pathway) è l’insieme delle reazioni chimiche coinvolte in uno o più processi di anabolismo o catabolismo all’interno di una cellula] .

Bersagliando queste vie metaboliche, piuttosto che i singoli geni, potremmo riorganizzare e ripensare il nostro modo di percepire e curare i tumori.

Immaginate di nuovo una cellula come una macchina complessa, con migliaia di ruote, leve e pulegge organizzate in sistemi. Questo macchina nel caso delle cellule cancerogene non funziona bene: alcune leve e pulegge sono bloccate o rovinate, e come risultato si ha che una cellulla cancerogena continua a dividersi e riprodursi senza controllo. Se ci concentriamo sulle singole parti che sono inceppate e bloccate, scopriamo che le permutazioni, ovvero il numero di combinazioni possibili interazioni  tra le varie parti rotte, è apparentemente infinito: ogni istanza di una singola macchina rotta sembra avere un’impronta digitale distinta di ingranaggi rotti. Ma se invece di concentrarci sui singoli componenti che non funzionano ci  concentriamo invece sui sistemi che non funzionano, allora dall’apparente altissima diversità cominciano a emergere delle strutture ricorrenti, pattern. Ad esempio supponiamo che dieci componenti funzionano in un sistema interconnesso per impedire che la macchina sbandi. Se riusciamo a identificare le parti di questo sistema, il risultato finale è che se una delle dieci parti non funziona correttamente il risultato è lo stesso: la macchina che sbanda. Supponiamo che altri 20 componenti controllino il termostato interno della macchina. Se si rompe uno di questi 20 componenti il sistema si surriscalda. Il numero di componenti – 10 o 20 – è ingannevole nella sua complessità e può avere permutazioni infinite [ndr: le possibili combinazioni di tutte le interazioni di 10 elementi differenti è pari a 3.628.000 possibili combinazioni!] Ma visto in una prospettiva di più alto livello, solo due sistemi in questa macchina sono stati coinvolti: quello della stabilità e e quello temperatura.

 

Il tumore, afferma Vogelstein, si comporta in maniera  analoga. La maggior parte dei geni mutati nel componenti funzionano anche in cicli e circuiti: i pathways, le vie metaboliche. Superficialmente, le permutazioni dei difetti genetici potrebbero essere senza limiti, ma pensati nei pathways, la complessità può essere organizzata  in un numero più limitato o in un nucleo di difetti strutturali. Forse questi pathways sono come i film di Hollywood; a prima vista, sembra che ci sia una serie infinita di possibili trame – La Corsa all’oro della California , l’Upper West Side, … . Ma l’esame più approfondito delle trame dei film produce solo una manciata di archetipi, di strutture, di narrazioni: il ragazzo incontra la ragazza, lo straniero viene in città, il figlio cerca il padre, ….

Quanti di tali pathways o sistemi operano in un sottotipo di un tumore? Guardando un tumore, quello del pancreas, e mappando le variazioni nei geni mutati attraverso centinaia di casi, il team di Vogelstein ha proposto una risposta sconcertante e semplice: 12 pathway. (Un esempio di “pathway” coinvolge i geni che consentono alle cellule di invadere altri tessuti. Questi geni consentono normalmente alle cellule di migrare attraverso parti del corpo – ma nel tumore, la migrazione diventa distorta in un’invasione pericolosa, le metastasi.) Se potessimo trovare farmaci che possano essere indirizzati a queste 12 pathways primarie, potremmo essere in grado di attaccare la maggior parte dei tumori del pancreas, nonostante la loro genetica diversità. Ma questo significa inventare 12 modi potenziali per bloccare queste pathways primarie – una sfida creativa immensa per gli scienziati, considerando che non hanno ancora capito come attacare una o due al massimo di queste dodici pathways.

Le terapie immunologiche forniscono una seconda soluzione allo stallo derivante da questa diversità illimitata. Un vantaggio nell’attivare il proprio sistema immunitario contro il tumore è che le cellule immunologiche sono generalmente agnostiche, non conoscono le mutazioni che causano una particolare crescita del tumore. Il sistema immunitario è stato progettato per individuare le differenze nelle caratteristiche superficiali di una cellula malata o straniera, identificandola e uccidendola. Si preoccupa poco di geni, è come un missile balistico intercontinentale il quale  non si preoccupa degli indirizzi e-mail, o delle preferenze dietetiche, della popolazione che è stata inviata per distruggere.

Qualche anno fa, mentre scrivevo la storia dei tumori, ho intervistato Emil Freireich. Freireich, collaborava con Emil Frei presso il National Cancer Institute negli anni ’60 e ’70. Insieme  si sono lanciati nelll’idea di utilizzare simultaneamente più farmaci tossici per il trattamento del tumore – quello che oggi chiamiamo chemioterapia combinata. Loro hanno inventato uno dei primi protocolli standard – vincristina, Adriamicina, metotrexato e prednisone, conosciuto come VAMP – per il trattamento delle leucemie pediatriche. Il protocollo VAMP praticamente non aveva niente del trattamento prsonalizzato (anche se le dosi potevano essere ridotte se necessario). Infatti, i medici furono scoraggiati dal tentativo di provare formule alternative.

Tuttavia come Freireich ha ricordato, molto tempo prima che arrivassero all’idea di un protocollo, c’erano piccoli e coraggiosi esperimenti; prima delle sperimentazioni cliniche c’era solo il metodo della “prova e errore”, trial & error. VAMP è stato creato  attraverso la determinazione, l’istinto e un salto nel buio. Vincent T. DeVita Jr., che ha lavorato con Freireich negli anni ’60, ha scritto un libro, “La morte del cancro”, con la figlia Elizabeth DeVita-Raeburn. Nel libro ha ricordato il periodo in cui i bambini leucemici durante la sperimentazione clinica di Freireich morivano di meningite batterica durante il trattamento. Le morti minacciavano l’intera sperimentazione: se Freireich non riusciva a tenere in vita i bambini durante la terapia, non ci sarebbe possibilità di remissione. Avevano un antibiotico che avrebbe potuto  uccidere il microbo, ma questo farmaco non sarebbe riuscito a penetrare la barriera sangue-cervello. Così Freireich ha deciso di provare qualcosa che andava oltre i limiti della pratica standard. Ha ordinato a DeVita, suo giovane assistente medico, di iniettare il farmaco direttamente nelle corde spinali dei suoi pazienti. Era un esempio estremo di uso non conforme del farmaco: la medicina non era destinata ad essere utilizzata nel cavo spinale. DeVita scrive:

“La prima volta che Freireich mi ha detto di farlo, ho sollevato la fiala e gli ho mostrato l’etichetta, pensando che forse non aveva letto qualcosa. Gli dissi: “Qui è scritto: Non usare intratecalmente “. Freireich mi guardò e mi puntò il suo lungo dito ossuto in faccia: “Fallo’!”, sbraitò. Lo feci, anche se ero terrorizzato. Ma ha funzionato ogni volta “.

Quando chiesi a Freireich di quell’episodio e se cambierebbe il suo comportamento nell’ attuale quadro di riferimento della terapia del cancro, lui ha sottolineato con estrema cautela. “Noi non avremmo mai ottenuto nulla nel quadro di riferimento attuale”, ha detto. Il pioniere dei protocolli  per una volta rimpiangeva i tempi  in cui non c’erano dei protocolli.

La medicina necessita di standard, ovviamente, altrimenti ci si potrebbe addentrare in terreni pericolosi, compromettendo la sicurezza e l’affidabilità delle cure. Ma la medicina del tumore ha anche bisogno di una sana dose di Freireich: il desiderio di leggere tra le linee (guida), di rielaborare i confini esterni, di eseguire gli esperimenti che diventano gli standard del futuro. Nel mese di Gennaio 2016, il presidente Obama ha avviato un’enorme campagna per la medicina di precisione. Il tumore è il suo bersaglio principale: utilizzando enormi moli di dati, tra cui sequenze di centinaia di migliaia di campioni e sperimentazioni eseguite nei laboratori a livello nazionale, l’obiettivo del progetto è quello di trovare farmaci personalizzati per il tumore di ogni paziente. Ma mentre si aspettano i risultati di questo progetto decennale, gli oncologi devono ancora trattare i pazienti nel presente. Per comprendere il comportamento dei singoli tumori, stiamo imparando a mescolare e adattare questi due tipi di apprendimento – lo standard e l’idiosincratico – in modi insoliti e creativi. È il tipo di medicina che volevamo imparare e per cui siamo andati nelle università di medicina, il tipo di medicina che abbiamo quasi dimenticato di praticare.

Perché non è facile avere nuovi farmaci per il tumore del pancreas

Viviamo in un’epoca in cui siamo costantemente bombardati da notizie eclatanti su nuovi farmaci che offrono cure per vari tumori. Fatte salvo poche eccezioni e per pochi tumori queste notizie sono esagerazioni da parte di media  e di giornalisti che attraverso titoli roboanti cercano di catturare l’attenzione del lettore. Purtroppo a volte quel lettore è un paziente o il familiare di un paziente che viene indotto a credere nella disponibilità di una cura quando, nelle migliore delle ipotesi, si sta parlando di studi di laboratorio i cui risultati verosimilmente non arriveranno mai sul banco di una farmacia. Una delle ragioni per cui  ci sono poche cure disponibili per molti tumori è l’incredibile complessità del lavoro richiesto per lo di sviluppo un nuovo farmaco.

I pazienti di tumore del pancreas vivono questo problema sulla loro pelle perché hanno ben chiaro il ristretto numero di opzioni di farmaci attualmente disponibili e la lentezza con cui ne arrivano nuovi come mostrato in figura.

 

Fonte: Michele Reni

Nel video  sottostante Riccardo Sabatini, fisico quantistico e imprenditore, illustra la complessità e la difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco e indica alcune promettenti opzioni che le tecnologie digitali stanno aprendo nel mondo della ricerca dei farmaci. Il video è in inglese, il successivo testo descrive in italiano il senso della presentazione.

L’approccio corrente allo sviluppo di nuovi farmaci

Alcuni dati possono aiutarci a comprendere le dimensioni del problema. Bisogna essere consapevoli che dal punto di vista economico  a fronte di 1 Miliardo di $ di investimento nello sviluppo di un nuovo farmaco nel:

  • 1980 si riusciva a immettere sul mercato 10 nuovi farmaci
  • 2000 si riusciva ammettere sul mercato 1 nuovo farmaco
  • 2010 si riusciva ammettere sul mercato 0,5 farmaci
  • 2015 si riusciva ammettere sul mercato 0,3 farmaci

In altre parole oggi per avere un nuovo farmaco bisogna investire 3.5 Miliardi $ a causa del numero di fallimenti  o perché la molecola non produce l’effetto desiderato o perché alcune volte gli effetti collaterali sono talmente tossici da superare i benefici.

Questo fenomeno è noto con il nome di Eroom’s Law, http://read.bi/1Xzvhd2, ed è nato dall’osservazione statistica che  il processo di scoperta e lancio sul mercato di nuovi farmaci a partire dal 1980 è via via diventato più lungo. Il nome Eroom deriva dalla lettura al contrario della parola Moore, cognome dello scienziato americano che negli anni ’80 aveva previsto che la potenza di calcolo dei computer sarebbe raddoppiata ogni 18 mesi, Moore’s Law per l’appunto. Quindi mentre nel campo digitale la potenza di calcolo si raddoppia ogni 18 mesi, nel settore della ricerca farmacologica  assistiamo ad un fenomeno con tendenza contraria per l’introduzione di nuovi farmaci.

Perché accade questo? Succede per vari fattori ed anche perché il processo di sviluppo di un nuovo farmaco utilizzato attualmente è piuttosto semplicistico. Infatti per verificare l’efficacia di una nuova molecola o di una combinazione di molecole approvate, le cellule della patologia che si vuole curare vengono bombardate dalla nuova molecola  per verificare i risultati prima in laboratorio, per poi passare alla sperimentazione su cavie e per infine   arrivare alle sperimentazioni cliniche. Da dove vengono le molecole del nuovo farmaco?  Dall’elenco delle molecole approvate e disponibili il quale non è cosi grande come potremmo pensare, è pari solo a 1.760 dopo un numero di sperimentazioni eseguite superiore alle 10.000. Numero non banale se si pensa che una sperimentazione può arrivare a costare centinaia di milioni euro. Perché questo tasso di fallimento? Perché l’attuale processo di sviluppo dei farmaci è fondamentalmente un esercizio di forza bruta di prova ed errore, hit-and-miss, per verificare la reazione della molecola nuova sulle proteine che si vogliono colpire. Non è casuale che in inglese questo processo abbia il nome library screening o drug screening. Il tutto non sempre supportato  da una conoscenza  soddisfacente della biologia umana. Un esempio rilevante in questo contesto? La limitata conoscenza della biologia del tumore del pancreas!

I nuovi approcci nello sviluppo dei nuovi farmaci

Negli ultimi anni le tecnologie digitali e gli approcci interdisciplinari tipici del mondo del business digitale cominciano ad avere un impatto sempre più rilevante nel mondo della medicina, https://www.tumorepancreas.com/nuovi-orizzonti/

La scoperta del DNA e la sua comprensione ha di fatto abilitato l’utilizzo intensivo delle tecnologie digitali in maniera massiccia in campo medico. Infatti il genoma umano, il nostro codice vivente, è costituito da  3 Miliardi di lettere la cui sequenziazione e lettura efficiente è resa possibile solo attraverso programmi software  eseguita su calcolatori molto potenti. Infatti poiché il nostro DNA si basa su un alfabeto di 4 lettere e si presta benissimo ad essere elaborato da programmi software la cui unica e principale caratteristica è quella di elaborare codici. Nessuna magia!

Per farsi un’idea di che cosa sia il genoma  si può vedere la stampa del genoma umano di una singola persona nell’immagine sottostante: 265.000 pagine!

 

E ognuna di queste 2650.000 pagine è una sequenza di lettere variamente combinate  derivanti da un alfabeto di base fatto delle sole  4 lettere, A C G T, dove:

  • A sta per adenina
  • C sta per citosina
  • G  sta per guamina
  • T sta per timina

 

    Stampa parziale delle sequenza del genoma umano

 

Per un grande ironia del caso questi potenti calcolatori non sono degli armadi enormi con tante lucine lampeggianti del nostro immaginario ma sono i processori che si trovano nelle console dei videogiochi dei ragazzini: le GPU, Graphical Processing Unit. Si! dovremo dire grazie alla comunità dei videogiochi, frivola agli occhi della comunità medica, per alcuni potenziali prossimi progressi della ricerca scientifica in campo medico.

L’1% di questi codici del genoma umano, circa 3 miliardi di lettere, sono responsabili della codifica e quindi della creazione, espressione genica, di molecole complesse che conosciamo come proteine.

Nel nostro corpo abbiamo circa 20.000 differenti proteine.

Ad esempio la proteina Esochinasi 1 attiva la glicolisi, il fondamentale processo metabolico che dagli zuccheri produce energia consumabile dal nostro corpo. Come funziona questo processo? All’interno di una proteina ci sono dei binding pocket, aree delle cellule che attraggono altre molecole,  che sono in grado poi di attivare processi di rottura o di legame  con altre molecole. Nel caso del processo metabolico della  glicolosi la proteina Esochinesi 1 avvia il processo di scomposizione del glucosio in una catena di reazioni chimiche mostrate in figura, con i prodotti intermedi cerchiati in verde, altre proteine, che arriva a produrre la molecola che fornisce  energia al nostro corpo.

Processo metabolico della glicolisi

 

Nel caso delle patologie tumorali vorremmo che le molecole dei farmaci attivassero in maniera mirata  il processo di distruzione delle molecole, proteine, che concorrono allo sviluppo della malattia. Avendo ripetuto più volte la parole proteine non deve sorprendere l’attuale attenzione della ricerca nei confronti della disciplina della proteomica, proteine espresse dal genoma. L’interazione tra le varie molecole delle proteine rappresenta uno dei temi più importanti e difficili che i ricercatori devono affrontare nello sviluppo di nuovi farmaci.

Quella sotto è la mappa di tutti i processi metabolici nel corpo umano. La vita nel corpo umano è la concertazione di tutti questi processi metabolici insieme ad altri meccanismi di funzionamento. Questa mappa e i processi chimici, che peraltro possono cambiare nel tempo, basti pensare all’invecchiamento,  ci aiutano a visualizzare la complessità biologica del corpo umano  con cui si devono confrontare i ricercatori e ci aiutano a capire perché è così maledettamente difficile trovare delle cure. E si badi che una mappa è sempre un modello approssimato della realtà!

Mappa dei processi metabolici attivi nel corpo umano

 

Un farmaco è quindi una molecola che deve andare a colpire uno specifico punto di questa incredibile mappa, un nodo di questa rete complessa di interazioni, per innescare un reazione: attivare o disattivare una funzione, ad esempio bloccare una funzione metabolica o farla ripartire. Quindi si può intuire la gigantesca difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco perché si deve arrivare in uno specifico punto della mappa attraversando una serie di percorsi metabolici senza innescare degli effetti secondari indesiderati in altri punti della mappa. Come fare? Pensando alle 3 miliardi di lettere del genoma e alla complessità della mappa dei processi metabolici si intuisce che il numero di di possibili interazioni o ipotesi da verificare è sbalorditivamente alto. Ed è qui che entrano in gioco le tecnologie digitali. Dal punto di vista dell’hardware abbiamo a disposizione non solo calcolatori più potenti ma anche pensati per fare tanti calcoli in parallelo, le GPU. Dal punto di vista del software a partire dal 2012 si sono affermati dei metodi di calcolo, algoritmi, che sono in grado in grado di apprendere e classificare dati e comportamenti partendo da vaste mole di dati. Queste tecniche sono note sotto il nome di machine learninghttp://bit.ly/2s6BiEp.

Il nuovo approccio prevede di prendere in considerazione la molecola del nuovo farmaco, la sequenziazione genomica di un individuo e la mappa dei processi metabolici per verificare dove questa molecola interagisce nel nostro corpo. Queste interazioni vengono poi classificate in 3 tipi:

  1. molecole che colpiscono la proteina target, l’obiettivo
  2. molecole che colpiscono proteine note ma che non sono il target
  3. molecole che colpiscono proteine di cui non conosciamo tutto o proteine che hanno effetti collaterali disastrosi

L’obiettivo che si propone il progetto è l’analisi tutti i farmaci disponibili, tutti quelli che hanno fallito e altri prodotti naturali e verificare quali molecole attivano nel genoma umano, in altre parole si vuole verificare come i farmaci interagiscono su scala genomica con il nostro corpo. In questo modo si creerebbe una piattaforma su cui testare più velocemente delle ipotesi per un nuovo farmaco.

 

Conclusioni

Un primo aspetto importante: nella ricerca di nuovi farmaci contro i tumori la conoscenza biologica del comportamento  proteine è fondamentale. L’informazione generale tende sempre a mettere in evidenza la sola importanza  del DNA e del genoma  trascurando il fatto che i farmaci sono delle molecole che interagiscono con delle proteine che per loro natura sono una espressione genica.

Se si riuscirà a comprendere meglio come le molecole dei farmaci interagiscono con le proteine del nostro corpo utilizzando tecniche di machine-learning potremmo idealmente essere in grado di prevedere meglio la probabilità di successo di un nuovo farmaco. Questa è una delle  scommesse del futuro e rappresenta un grande cambiamento rispetto all’approccio classico dello sviluppo dei farmaci. Bisogna evitare facili illusioni: in questo campo misureremo i risultati reali per i pazienti non nell’ordine dei mesi o dell’anno ma nell’ordine degli anni.

E in questo contesto esiste qualche prospettiva nella ricerca sul tumore del pancreas?

A Boston l’azienda di biotecnologie Berg sta utilizzando tecniche per lo sviluppo di un farmaco simili a quelle descritte nel video  per verificare l’impatto di una molecola  sul  tumore del pancreas, http://www.wired.co.uk/article/ai-cancer-drugs-berg-pharma-startup.

Il Memorial Sloan Kettering Center, MSK,  uno dei maggiori centri mondiali nella ricerca del tumore del pancreas, ha recentissimamente deciso di utilizzare la piattaforma Intellispace Genomics della Philips per le ricerche sulla diagnosi e le terapie per il tumore del pancreas: http://bit.ly/2qKy9Ky.

Un’osservazione finale: la complessità di patologie come il tumore del pancreas confermano la necessità di un approccio interdisciplinare tra medici, biologi, biotecnologi e bioinformatici. I pazienti tendono a idealizzare alcune figure, in particolare il chirurgo, ma in queste patologie non esiste il deus ex machina che  da solo troverà la cura del tumore del pancreas.

 

Primo Farmaco Immunoterapico per il Tumore del Pancreas


Martedì 22.5 l’agenzia americana per i farmaci, FDA, ha approvato l’utilizzo del farmaco immunoterapico Keytruda per pazienti che hanno una mutazione genetica chiamata “mismatch-repair”, MMR, deficiency.

In questo caso si verificano delle mutazioni nei geni che comportano l’incapacità, deficiency, da parte delle  cellule di correggere, repair, gli errori nella replica del DNA. Queste mutazioni innescano poi la crescita del tumore che però risulta essere aggredibile dal farmaco Keytruda (pembrolizumab ). Questo farmaco classificato come checkpoint immunitario, checkpoint inhibitor, https://www.tumorepancreas.com/unintroduzione-allimmunoterapia-dei-tumori/, era stato approvato e utilizzato con successo già nel 2014 per la cura di alcuni tipi di melanoma, i tumori della pelle.

Vale la pena sottolineare che l’approvazione di questo tipo di farmaco rappresenta una svolta. Infatti in questo caso possiamo finalmente parlare realmente di medicina di precisione perché il farmaco è mirato alla mutazione e non solo all’organo in cui il tumore si è localizzato.

Nel caso del tumore del pancreas la popolazione di pazienti che può beneficiare del Keytruda è circa il 2%. In Italia abbiamo circa 13.000 casi all’anno di tumore del pancreas e stiamo quindi parlando di circa 260 pazienti all’anno che potenzialmente potrebbero beneficiare di questa cura.

Perché potenzialmente? Semplicemente perché il farmaco deve essere approvato in Italia per la cura del tumore del pancreas. Inoltre bisogna tener presente che negli USA un anno di cure di Keytruda costa circa 130.000€ e questo non sarà un parametro sottovalutato dal legislatore. Il test genetico per verificare la presenza della mismatch-repair deficiency ha un costo sotto i 500€ negli USA.

Per concludere: la notizia è buona perché per una piccola percentuale dei pazienti c’è una prospettiva di cura e perché per la prima volta si prospetta una cura immunoterapica per il tumore del pancreas. Questo apre degli spiragli di speranza un po’ più concreti per il futuro delle cure immunoterapie per il tumore del pancreas. Per contro, al momento e non potrebbe essere differente visto l’annuncio negli USA di pochi giorni fa, non sappiamo se, come e quando arriverà in Italia.

Registro Tumore del Pancreas Familiare

Il tumore esocrino del pancreas, adenocarcinoma duttale del pancreas, è tuttora tra le forme di tumore a prognosi peggiore, nonostante il progressivo miglioramento delle metodiche di diagnosi e delle cure. La sopravvivenza è strettamente correlata allo stadio di malattia, cioè a quanto la malattia è avanzata al momento della diagnosi. Per questo motivo,  identificare i segni precoci della malattia ed individuare le persone che potrebbero essere più a rischio è uno degli obiettivi principali della ricerca sul cancro del pancreas. Da qui nasce anche il razionale di uno screening del tumore pancreatico in pazienti ad alto rischio. Circa il 10% dei pazienti con cancro del pancreas riporta uno o più parenti affetti da cancro del pancreas.

Nel 2003 viene creato un Gruppo di Studio AISPAssociazione Italiana Studio Pancreas,  sulla Suscettibilità Genetica al Cancro del Pancreas. Centri Promotori del gruppo sono: Pisa, Verona, Milano, i cui rispettivi referenti scientifici sono: Marco Del Chiaro, Massimo Falconi, Alessandro Zerbi. L’attività prevalente del gruppo è una raccolta di dati epidemiologici. Grazie all’intenso lavoro dei Centri nel 2007 viene pubblicato un lavoro sul Pancreatology che dimostra come il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi è del 4.1%, dove per probando nel caso specifico si intende il primo individuo esaminato di una famiglia in cui si riscontra un tumore al pancreas. Lo stesso lavoro dimostra che il rischio di morire di tumore del pancreas per i parenti dei probandi che avevano sviluppato il cancro in età <60 anni è del 7.2% [Del Chiaro, Pancreatology 2007; 7: 459-69].

Il Registro Italiano del Cancro Familiare del Pancreas nasce per emanazione del Consiglio Direttivo dell’AISP nel 2008 e nel 2010 produce uno articolo in cui vengono descritti i soggetti a rischio e i metodi di screening che possono essere utilizzati per identificare precocemente il tumore dei pancreas in tali soggetti [Del Chiaro et al. / Digestive and Liver Disease 42 (2010) 597–605] .

Il passo successivo, nel 2013, è la proposta da parte di ASIP di uno studio di sorveglianza prospettica dei soggetti a rischio genetico di cancro del pancreas.

I soggetti che possono aderire allo studio e quindi entrare nel programma di sorveglianza sono quelli con:

  • 3 consanguinei di primo, secondo o terzo grado affetti da cancro del pancreas, sulla stessa linea (materna o paterna)
  • 2 consanguinei affetti sulla stessa linea con almeno uno dei due di primo grado (genitore o fratello)
  • mutazione nota dei geni BRCA2, BRCA1, p16 (melanoma familiare) con almeno un consanguineo di primo o secondo grado con cancro del pancreas
  • Sindrome di Peutz-Jeghers
  • diagnosi nota di pancreatite ereditaria.

Lo studio non obbliga ad una modalità di sorveglianza ma viene suggerita la Risonanza Magnetica,RMcon mezzo di contrasto e sequenze di Colangio Risonanza Magnetica come prima indagine e l’ecoendoscopia, EUS, come secondo esame se risultasse una anomalia dalla risonanza magnetica.

Attualmente i centri attivi e che hanno già arruolato pazienti sono:

  1. Chirurgia Verona, Borgo Roma
  2. Gastroenterologia Roma, S. Andrea
  3. Gastroenterologia e Chirurgia Milano, Humanitas
  4. Chirurgia Milano, S. Raffaele, hsr.it/gastro-per-me/
  5. Chirurgia Peschiera del Garda

altri Centri hanno aderito allo studio e inizieranno a breve l’arruolamento.

Sul sito aisponline.it verrà presto aggiornata una sezione dedicata proprio a questo studio. Il protocollo, già diffuso fra tutti i soci AISP, sarà reso disponibile a tutti i centri che vogliano contribuire a questa importante iniziativa.