Michele Reni, Oncologo

Intervista all’oncologo Michele Reni – Parte 1

Michele Reni è Direttore del Programma Strategico di Coordinamento Clinico, Pancreas Center, IRCCS Ospedale S. Raffaele, Milano. È più comunemente conosciuto e apprezzato nella comunità dei pazienti e dei familiari come uno dei pochi oncologi specializzato sulla cura del tumore del pancreas in Italia. In questa intervista parla dei criteri per scegliere un percorso di cura

Frequentando la comunità dei pazienti di tumore al pancreas e dei familiari la prima figura medica a cui si fa riferimento è quella del chirurgo, spesso anche per quei pazienti per cui il tumore ha già sviluppato metastasi. Cosa può dirci al riguardo?

Fa parte di un retaggio culturale, che nel caso del tumore del pancreas é obsoleto e può essere fuorviante. Tanto per cominciare, solo il 20% dei tumori del pancreas è resecabile laddove tutti i pazienti hanno una potenziale indicazione chemioterapica. Ne consengue che nell’80-85%% dei casi la visita chirurgica si traduce in un ritardo della presa in carico da parte dell’oncologo. Ritardo determinato dal tempo di attesa per la visita chirurgica e, a seguire, dal tempo di attesa per la visita oncologica. Nel caso del tumore del pancreas non possiamo permetterci di sprecare tempo. Inoltre, anche nel 15-20% dei pazienti che hanno un tumore resecabile, coloro che vengono effettivamente resecati, sono circa la metà di quelli inizialmente resecabili. Infatti, alcuni pazienti hanno una progressione di malattia in attesa dell’intervento. Inoltre dal 2 al 20% dei pazienti, in base all’esperienza del centro, muoiono per le complicanze chirurgiche; in un altro 10-15% si riscontrano delle metastasi durante l’intervento, e in altrettanti alla TC post-intervento. Infine, circa il 20% dei pazienti ha un difficoltoso recupero fisico dopo la chirurgia e non è in grado di ricevere altre terapie. Il dato però più eclatante è che, tra la metà dei pazienti che sono riusciti a completare tutto questo iter, solo il 5% guariscono con l’intervento. In altre parole, la chirurgia da sola guarisce circa 3-5 pazienti ogni 1000! Questo succede perché il tumore del pancreas è atipico, ha la caratteristica di diffondersi per il corpo in modo precoce e prevalentemente invisibile attraverso delle micrometastasi. Perciò, dopo l’intervento è indispensabile somministrare una chemioterapia post-operatoria, la cosiddetta chemio adiuvante. In questo modo si riesce a raddoppiare o triplicare il numero delle persone che guariscono. Tuttavia, solo il 50-65% dei pazienti è in grado di completare l’intero percorso di trattamento chemioterapico post-operatorio e, in ogni caso, un ulteriore 15-20% dei pazienti ha una recidiva di malattia nel corso del trattamento postoperatorio e altrettanti entro un anno dalla chirurgia.

Cosa si può ipotizzare di fare allora?

Alla luce di queste informazioni, l’intervento chirurgico come primo approccio terapeutico non sembrerebbe rappresentare la soluzione migliore. Nella maggior parte dei casi potrebbe essere più efficace prima sterilizzare tutto quello che può essere andato in giro e poi togliere il tumore primario. A sostegno di questa ipotesi, abbiamo concluso nel 2018 una sperimentazione multicentrica, PACT-15, con circa novanta di pazienti con adenocarcinoma del pancreas ‘resecabile’ (quindi non solo nel sottogruppo selezionato dei pazienti resecati con successo che hanno recuperato le forze dopo l’intervento). La composizione dei 3 gruppi dei pazienti della sperimentazione era la seguente:

  • un terzo dei pazienti ha subito prima l’asportazione del tumore e successivamente la chemioterapia standard (gemcitabina) per 6 mesi,
  • un terzo ha subito l’asportazione del tumore seguita dalla combinazione chemioterapica cisplatino, epirubicina, capecitabina, gemcitabina, PEXG, per 6 mesi,
  • un terzo si è sottoposto a 3 mesi di PEXG, successivamente è andato all’intervento chirurgico e poi ha fatto altri 3 mesi di PEXG.

La percentuale di pazienti che non avevano avuto una recidiva di malattia dopo un anno dall’inserimento nello studio sono state per i 3 gruppi rispettivamente del:

  • 23%
  • 50%
  • 66%

D’accordo sono numeri piccoli e non forniscono un’evidenza di primo livello, ma un segnale forte e chiaro lo danno.

Un’altra strada che molti seguono è prendere appuntamenti con più medici ricevendo consigli molto diversi. C’è il medico che consiglia l’intervento immediato, quello che consiglia lo schema chemioterapico A, un altro che consiglia lo schema chemioterapico B, per chiudere con il luminare i che propone test genomici. Il paziente o il familiare fino al giorno prima della diagnosi sapeva a malapena dell’esistenza del pancreas e improvvisamente deve scegliere il medico a cui affidarsi .

Questa domanda va al cuore del problema, ma prima voglio dire una cosa riguardo sul luminare che consiglia i test genomici. Non esiste nessuna associazione tra profili genetici e scelta della cura. Un test genomico, che tra l’altro costa al paziente qualche migliaio di euro, nel caso del tumore del pancreas è totalmente inutile perché l’AIFA – giustamente – non autorizza l’uso dei trattamenti oncologici sulla base di questo test non esistendo un’evidenza scientifica a supporto di un favorevole rapporto rischi-benefici per il paziente. Inoltre, se anche questo collegamento ci fosse, e ripeto che così non è, sarebbe un test che dovrebbe richiedere l’oncologo; che senso ha, ad esempio, che lo richieda il chirurgo?

Venendo alla domanda: è vero, succede esattamente questo. Quello di cui c’è bisogno sono centri multidisciplinari, nei quali vari specialisti si confrontano e decidono insieme caso per caso quale approccio abbia le maggiori probabilità di essere il più efficace. Il problema poi è chi garantisce che i centri siano veramente multidisciplinari e non tali solo di nome. Non deve bastare una “autocertificazione”, ci vogliono criteri oggettivi, una specie di certificazione di qualità che attesti che il centro X è multidisciplinare, in particolare con certificazioni nei campi A, B e C. Magari non è possibile che ogni centro abbia eccellenze in tutti i settori, ma è importante che chi ci arriva sappia cosa c’è e cosa non c’è. Ma ripeto che il cuore della questione è che ci sia una certificazione esterna basata su dati oggettivi. Per esempio quante volte il team si riunisce, che percentuale di casi viene discussa collegialmente, quanti pazienti hanno la malattia sotto controllo dopo 6 mesi, 1 anno, 2 anni, 5 anni ecc..

D’accordo, ma allora ad un centro così come ci si rivolge? Uno telefona e dice: “Buongiorno, voglio un appuntamento con tutto il team”? Chi decide chi vede chi?

Ci dev’essere un call center e delle linee guida. Nella maggioranza dei casi l’iter diagnostico-terapeutico è standardizzato, le situazioni dubbie e problematiche invece devono essere valutate collegialmente. Conta moltissimo anche l’affiatamento del gruppo. Nel nostro caso, per esempio, tra i componenti del team c’è una enorme stima ma ancora di più una profondissima amicizia. La variabilità di indicazioni tra i vari ‘luminari’ dipende dal fatto che la medicina non è matematica e non abbiamo ancora dati oggettivi per capire quando sia meglio un approccio e quando un altro. Qualcuno ha l’intuito, una specie di sesto senso; in assenza di quello dobbiamo spingere la ricerca per trovare degli indicatori oggettivi e nel frattempo coltivare la formazione di team competenti e affiatati.

In molti scelgono il centro in base ai numeri, ai volumi della chirurgia. È un buon criterio?

Dire che i numeri non contino niente sarebbe sbagliato, è chiaro che dove fanno tre operazioni all’anno è meglio non andarci, ma non può essere l’unico criterio. In alcuni casi ci può essere addirittura una correlazione inversa. Mi spiego meglio. Se un centro fa, per esempio, 500 interventi all’anno e un altro ne fa 1000, non è detto che il secondo sia migliore del primo. Magari sono solo meno coscienziosi, magari operano anche persone che invece sarebbe meglio non operare, oppure le operano nel momento sbagliato. Bisognerebbe guardare altri dati oltre alla semplice quantità. Per esempio quante complicanze ci sono in percentuale, quante recidive entro il primo anno ecc. Più difficile invece capire quanti interventi che si sarebbero dovuti fare non sono stati fatti.

15 anni convissuti con un tumore al pancreas.

Claudio Raffaeli rappresenta l’essenza dei marchigiani: poche chiacchere, tanta determinazione e focalizzazione sugli obiettivi che vuole raggiungere. Caratteristiche che emergono in maniera ancora più forte nelle sfide che il caso gli ha posto di fronte con alcuni problemi di salute: un tumore al pancreas ed una leucemia mieloide cronica. Un esempio per tutti a non abbattarsi di fronte alle ineludibili difficoltà a cui si va incontro di fronte ad una diagnosi di tumore al pancreas.

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas?

A inizio dicembre del 2004 sento che c’è qualcosa che non andava a livello addominale ma sapevo di avere calcoli alla colecisti. Pur essendo un operaio metalmeccanico, mi ha sempre appassionato il funzionamento del corpo e spesso mi sono impegnato in letture riguardanti la medicina; niente di impegnativo: materiali e informazioni che si trovano nelle riviste o sulle rubriche dei quotidiani. In ogni caso avevo intuito che qualcosa non andava e pensavo che fosse qualcosa a livello epatico. Finché un giorno si manifestano feci bianche e urine scure. Essendo un donatore AVIS mi sono recato presso il centro trasfusionale e mi sono sottoposto a esami ematici urgenti. Risultato: bilirubina alta più altri valori riferiti all’attività epatica fuori dalla norma. A quel punto immediata ecografia alla colecisti dalla quale si vede una cisti che comprime il coledoco e che impedisce il normale flusso della bile. Dall’ecografia son subito passato ad una TAC la cui diagnosi ipotizzava un probabile tumore alla testa del pancreas, confermato alla fine dalla successiva risonanza magnetica. Dopo pochi giorni mi è stato posizionato stent biliare per favorire il deflusso regolare della bilirubina.

Qual è stata la diagnosi?

Adenocarcinoma alla testa del pancreas.

Come ti è stata comunicata la diagnosi?

In realtà non c’è stato bisogno della comunicazione ufficilae in quanto lo avevo capito. Ho preteso che mi dicessero la verità e mi sono letto tutti i referti. Mi sono recato presso l’oncologia di Jesi, Ancona, dove sono stato preso in carico da una giovanissima oncologa, Giusi Giacomini, che era da poco tornata da un percorso di studio presso la clinica dell’Università di Verona. Questo incontro probabilmente è stata la mia fortuna. La dott.ssa Giacomini mi ha accompagnato durante tutto il mio percorso di cura, pianificandomi tutto: visite presso specialisti, ricoveri, tutto!

Claudio raffaeli

Qual è stato il percorso di cura?

Il 27 Dicembre 2004 sono stato ricoverato a Verona, sottoposto a biopsia e asportazione della colecisti per via laparoscopica. Questo intervento ha avuto delle complicazioni post operatorie per via di un sanguinamento del letto epatico. Dopo otto ore sono stato quindi riportato in sala operatoria e sottoposto a pulizia e tamponamento del letto epatico  sempre per via laparoscopica. Successivamente 6 gg dopo, forse per lo stress, ho avuto una grave emorragia al duodeno (emoglobina 5.5 pressione arteriosa 70/50 ), trattata per via endoscopica (EGDScopia) e superata grazie al posizionamento di clips metalliche. A Verona mi è stata confermata la diagnosi di tumore alla testa del pancreas, dichiarandolo inoperabile per una probabile infiltrazione della vena mesenterica superiore. A questo punto mi è stata consigliato di iniziare il percorso di cura chemioterapico utilizzando lo schema schema GEMOX, gemcitablina più oxiloplatino. Successivamente ho effettuato una PET/TC con FDG che ha escluso metastasi a distanza. Di seguito ho effettuato 9 cicli di chemio al termine dei quali la PET/TC e salla TAC è risultata una riduzione della massa tumorale. Ritornato per una rivalutazione a Verona, mi viene confermata l’inoperabilità, e mi è stata consigliata la radioterapia associata alla chemio in infusione continua. A Settembre del 2005 ho effettuato una nuova rivalutazione con sempre la solita sentenza: inoperabile! (qui voglio spezzare una lancia: io sono arrivato a Verona con le immagini di una TAC eseguita con un macchinario obsoleto, o comunque datato; in quelle immagini, mi è stato spiegato, la sezione della mia vena mesenterica veniva evidenziata in una forma molto ovalizzata, un’ovalizzazione probabilmente dovuta a un difetto congenito. Questa visualizzazione però ha indotto a pensare ad una infiltrazione dei vasi da parte del tumore, da qui la valutazione di inoperabilità!)

Dopo quest’ultima visita a Verona, per le ripetute insistenze della mia oncologa, abbiamo contattato insieme il Prof. Riccardo Casadei al Sant’Orsola di Bologna per un consulto. Intanto erano già passati 10 mesi dalla diagnosi. Quando Casadei mi ha visitato si è stupito del mio stato di forma fisica – io ancora stavo bene! Si è consultato seduta stante con un suo collega oncologo e mi ha invitato a sottopormi immediatamente a una nuova TAC. Esaminati i risultati insieme al suo collega radiologo, ha messo in discussione, quasi escludendola, l’infiltrazione del tumore della vena mesenterica, arrivando a vedere  un lievissimo spazio tra il tumore e il vaso. Questa circostanza, secondo il suo parere, deponeva a favore di un immediato intervento chirurgico. Dopo pochi giorni, il 19 ottobre 2005, mi sottoposto all’intervento di resezione del tumore alla testa del pancreas. Un intervento in cui sono riusciti a fare una resezione completa della massa tumorale. Il successivo esame citologico escludeva la presenza di cellule cancerogene in 20 dei 21 linfonodi esaminati. Due mesi dopo l’intervento ho eseguito altri 6 cicli di chemio.

Oggi, a distanza di  quasi 15 anni, cosa ci puoi dire?

Eccomi qua ancora vivo, anche se nel frattempo mi trovo costretto a gestire un problema di glicemia alta. Probabilmente le tante chemio e la radio fatte sono state la causa scatenante di una leucemia mieloide cronica, fortunatamente tenuta sotto controllo in modo egregio da una terapia farmacologica. Poi da un paio di anni anche il mio cuore ha avuto qualche problema elettrico, ogni tanto si ferma, nonostante sia sanissimo, almeno cosi sembra. Un pacemaker si fa carico del compito di tenre il mio cuore tenuto al ritmo giusto.

Cosa posso dire? Sono stato curato con capacità, ma anche con grandissima umanità, di questo sono grato a tutti. In questi anni ho incontrato solo persone fantastiche a Jesi, ad Ancona, a Verona e a Bologna. Tutte queste persone, medici e infermieri, fanno tutte onore alla tanto bistrattata sanità italiana. Un apprezzamento particolare va al Prof. Riccardo Casadei ed a chi mi ha preso per mano fin dal principio di questo faticoso percorso, la Dott.ssa Giacomini Giusi , che dopo tanti anni di frequentazione è diventata una carissima amica!

Un abbraccio a tutti, pazienti, ex pazienti, familiari e amici!

Il trio Aldo Giovanni e Giacomo per una campagna per il tumore del pancreas

Aldo, Giovanni e Giacomo: un video a supporto di una campagna sul tumore del pancreas

Grazie alla sensibilità e la disponibilità del trio Aldo, Giovanni e Giacomo è stato possibile lanciare un campagna raccolta fondi per finanziare una sperimentazione clinica di Fase III, che dia continuità ai lavori dei dei precedenti studi PACT-15 e PACT-19.

Lo studio randomizzato di Fase II PACT-19 ha portato all’approvazione in Giugno da parte dell’AIFA, Agenzia italiana per il farmaco del protocollo PAXG. Tale protocollo è basato sulla combinazione di 4 farmaci: Cisplatino, Abraxane®, Capecitabina e Gemcitabina ed è stato approvato come prima linea di trattamento della malattia borderline, localmente avanzata e metastatica. Al momento non essendo ancora stato pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale non è ufficialmente disponibile.

Il nuovo studio ha l’obiettivo di verificare l’efficacia della combinazione di farmaci nel contesto dei protocolli neoadiuvanti, chemioterapia che precede l’intervento.

Per contribuire alla realizzazione dello studio randomizzato di Fase III si può effettuare un bonifico sul conto corrente di Codice Viola:

IBAN: IT28E0569620400000008637X43
Causale: Donazione per la ricerca

Di seguito il link del video: https://www.youtube.com/watch?v=-yuBn6soFMU

Chirurgia del tumore del pancreas: quali benefici e quali rischi

La cultura e le convinzioni della comunità dei pazienti e dei familiari del tumore del pancreas sono permeate dal mantra dell’intervento chirurgico immediato risolutore della malattia. L’intervento viene oggi effettuato su circa il 20% dei pazienti affetti da tumore del pancreas. Per una percentuale ridotta di questo 20% di pazienti può avere un ruolo decisivo nell’allungare la sopravvivenza. L’attuale mancanza di adeguati marcatori biologici rende difficile capire quando sia realmente opportuno sottoporsi all’intervento e come meglio arrivarci. Discrepanze sui criteri decisionali tra diversi chirurghi e il rischio di recidive a pochi mesi di distanza dall’intervento aumentano la fatica di decidere dei pazienti e dei loro familiari.

Introduzione

La quasi totalità dei pazienti e dei loro familiari, a fronte di una diagnosi di tumore al pancreas, si rivolge in prima istanza ad un chirurgo indipendentemente dallo stadio della malattia, anche in presenza di metastasi, situazione in cui l’intervento chirurgico non è contemplato dalla linee guida basate sull’evidenza scientifica. Comportamento comprensibile perché nessuno arriva culturalmente preparato ad affrontare all’improvviso una diagnosi così devastante. C’è anche un contesto storico e culturale, una sorta di effetto trascinamento, che fino a 15-20 anni fa vedeva la chirurgia come l’unica opzione di cura, nella convinzione che la resezione della parte visibile del tumore fosse la cura. L’osservazione dell’andamento della malattia nel postoperatorio ha fatto invece emergere una componente fondamentale e strutturale del tumore del pancreas: la presenza nella maggioranza dei casi di micrometastasi non rilevabili dagli attuali strumenti diagnostici e fonte di problemi di difficile gestione.

L’obiettivo di andare ad un intervento chirurgico ovviamente trova un supporto importante nella letteratura scientifica che evidenzia come una quota dei pazienti operati abbiano una probabilità di sopravvivenza maggiore.

È bene però analizzare criticamente e comprendere meglio i dati disponibili per decidere per l’intervento chirurgico immediato oppure per dei cicli di chemioterapia detta neoadiuvante, a cui far seguire una rivalutazione dello stadio della malattia. Tutto ciò per favorire una scelta che minimizzi il rischio di percorsi terapeutici in ultima analisi dannosi e controproducenti.

L’intervento chirurgico immediato

Oggi fondamentalmente la decisione relativa all’intervento chirurgico si fonda:
– sullo stadio del tumore,
– sullo stato di forma fisica del paziente,
– sul rischio di possibili complicazioni derivanti da altre concomitanti patologie.

Molti chirurghi prendono anche in considerazione il valore del marcatore tumorale CA 19.9. Ad oggi non esiste comunque un consenso generalizzato su quale sia il valore a cui fare riferimento per il CA 19.9. L’intervento è poi seguito da una serie di cicli di chemio detta adiuvante.

Percorso di cura con chirurgia immediata

Al momento non esistono criteri biologici affidabili sulla base dei quali decidere se andare all’intervento nella prospettiva di una maggiore sopravvivenza. Ciò deriva anche dall’attuale limitato livello di conoscenza della biologia del tumore del pancreas che purtroppo non è allo stesso livello di quelle dei tumori del seno, della prostata o della tiroide, la cui sopravvivenza a 5 anni è di gran lunga maggiore.

Nella attuale pratica chirurgica l’obiettivo fondamentale dell’intervento al tumore del pancreas, indipendentemente dallo stadio della malattia, è quello di ottenere una resezione con margine R0, ovvero le cellule tumorali sul pezzo operatorio si trovano ad almeno 1 mm dal margine di taglio. Inoltre, è bene essere consapevoli che l’esame istologico del margine di taglio viene raramente eseguito in estemporanea, cioè in corso di intervento.

Il processo decisionale, il come e il perché della decisione di andare all’intervento, benché non basato su marcatori biologici è importantissimo. perché quello che non viene detto ai pazienti per una presa di decisione consapevole sono i seguenti dati post intervento [Groot, VP e al., 2017, Annal of Surgery]:

  • il 18.2% sviluppa una recidiva nei primi 6 mesi dopo l’intervento,
  • il 21.1% sviluppa una recidiva tra il 6° e il 12° mese,
  • il 21,6% sviluppa una recidiva fra il 12° e il 24° mese.

La tabella sottostante ci dice quindi che il 39.3% dei pazienti operati sviluppa una recidiva nel primo anno a fronte di un intervento molto impegnativo con un tasso di complicazioni del 40%. Questi dati rappresentano un primo contributo importante per decidere quale è il potenziale impatto di una scelta che privilegia l’esecuzione dell’intervento immediatamente in ragione della maggiore enfasi dell’aspetto locale, visibile, in termini di controllo della malattia.

Inoltre, tra i pazienti sottoposti ad intervento di resezione, una percentuale ridotta, il 51%, riesce ad iniziare la chemio adiuvante entro le 8 settimane post-intervento [The Impact of Postoperative Complications on the Administration of Adjuvant Therapy Following Pancreaticoduodenectomy for Adenocarcinoma, W Wu, 2014, ASO].

Questi dati forniscono un secondo contributo perché il trattamento chemio adiuvante postoperatorio è molto importante per cercare di aggredire eventuali micrometastasi ancora presenti nel corpo del paziente come ci insegna la costante osservazione che mostra come in una percentuale elevata di pazienti la malattia ricompaia in altri organi (fegato, polmone, peritoneo…).

Un terzo contributo viene da uno studio del Registro Nazionale dei Tumori olandesi [Nationwide Improvement of Only Short-Term Survival After Resection for Pancreatic Cancer in The Netherlands, Nienhuijs et alt., 2012] che sulla base dei dati dei pazienti operati dal 1989 al 2008 ha evidenziato il numero dei pazienti che vengono a mancare in successive finestre temporali:

  • 7% a 3 mesi,
  • 16% a 6 mesi,
  • 37% a 12 mesi.

Questi dati rappresentano un ulteriore elemento di valutazione se si pensa che la mediana di sopravvivenza dei pazienti Stadio IV è di 11 mesi.

I recenti risultati dello studio clinico PRODIGE-24 mostrano valori interessanti dei tempi di assenza di malattia, DFS, Disease Free Survival, con dati di sopravvivenza potenzialmente rilevanti per la sopravvivvenza, OS, Overall Survival, che necessitano una verifica nella pratica clinica giornaliera negli ambulatori. Le modalità di arruolamento dei pazienti alla sperimentazione molto selettive realisticamente non trovano una corrispondenza nella realtà della tipologia dei pazienti che arrivano negli ospedali [Borderline Resectable Pancreatic Cancer, M. Katz et Al., 2019, Cancer].

Un nuovo percorso possibile con chemio neoadiuvante

La decisione di andare all’intervento è soprattutto critica per i pazienti con tumore borderline, tumore che vede coinvolti la vena portale e/o la vena mesenterica superiore per cui la ricostruzione del vaso è fattibile [Optimizing the outcomes of pancreatic cancer surgery, 2018, Oliver Strobel et Al., Nature].

Esiste un’opinione sempre più condivisa che negli ultimi anni tende a privilegiare l’idea di partire con una chemio neoadiuvante con il duplice obiettivo di:

  • ridurre la massa tumorale e il grado di coinvolgimento dei vasi da parte del tumore,
  • aggredire le potenziali micrometastasi già presenti e non rilevabili agli strumenti diagnostici senza dover aspettare mesi nei numerosi casi di un recupero lento post-intervento

Alcuni risultati preliminari di una serie di sperimentazioni cliniche in corso di validazione tendono a suggerire la validità di questo approccio. I risultati dello studio randomizzato di Fase II-III PACT-15 e dello studio randomizzato di Fase II PACT-19, [Reni et al, 2018], hanno dato indicazioni di migliore sopravvivenza. Queste indicazioni hanno trovato dei riscontri nei risultati preliminari dello studio randomizzato di Fase III PREOPANC che ha avuto una vasta eco al recente congresso ASCO 2018, i cui dati preliminari hanno mostrato una migliore sopravvivenza nel caso di somministrazione di chemioterapia prima dell’intervento.

Questi studi mostrano che la chemio neoadiuvante non comporta complicazioni chirurgiche e non pregiudica il recupero postoperatorio. Inoltre la chemio neoadiuvante permette di verificare da subito la sensibilità del paziente ai farmaci del protocollo scelto senza doverla verificare nel post intervento, migliorando la capacità di scelta del percorso di cura. I precedenti dati sulla chirurgia immediata ci dicono che l’intervento non produce risultati nel caso di un tumore aggressivo e resistente ai farmaci e quindi questo approccio può fornire delle indicazioni sull’opportunità di andare all’intervento.

Anche in questo caso non c’è consenso nella comunità medica sulla durata della chemio neoadiuvante: due, tre, quattro o sei mesi. E neppure su quale sia lo schema più efficace: chemio, chemio più radioterapia, chemio più SBRT, … . In ogni caso dopo l’intervento si procede con la terapia adiuvante senza che ci siano degli studi sull’efficacia dello stesso tipo di schema chemioterapico prima e dopo l’intervento.

Considerazioni finali

Quindi i dati pubblicati in letteratura ci dicono che:

  • circa il 20% dei pazienti diagnosticati con un tumore del pancreas oggi affronta l’intervento,
  • di questo 20% nel caso di intervento immediato senza passar attraverso una cura neoadiuvante:
    • il 39.3% sviluppa una recidiva nel corso del primo anno post intervento
    • il 37% viene a mancare nel primo anno ,
  • solamente circa il 50% circa dei pazienti operati riesce ad iniziare le cure chemioterapiche nelle 8 settimane successive all’intervento chirurgico, aspetto rilevante per aggredire le micrometastasi. Non solo, dei pazienti operati che iniziano la chemioterapia solo il 60% riesce a completarla.

A fronte dei precedenti dati c’è da domandarsi per quanti pazienti l’intervento chirurgico immediato sia la scelta corretta e invece non debba essere preceduto da una cura neoadiuvante che potenzialmente aggredisca le micrometastasi in circolo. Inoltre è lecito domandarsi per quanti pazienti i rischi dell’intervento in termini di sopravvivenza e di qualità della vita siano maggiori dei benefici.

La scelta quindi non è facile e non si vuole in alcun modo sottovalutare il potenziale curativo della chirurgia, ma il 40% circa di recidive nel primo anno post-intervento è un dato che non può non far riflettere. Questo è un quadro di riferimento di dati e di potenziali diversi percorsi di cura per aiutare pazienti e familiari a fare una valutazione più consapevole dei possibili scenari, e di aspettative realistiche con lo scopo di aiutarli a porre delle domande ai medici di riferimento. Inoltre bisogna interrogarsi e riflettere sulla potenziale fallacia dell’idea: rimozione della parte visibile del tumore uguale a rimozione della malattia, a causa della diffusione delle micrometastasi. Tutto ciò fa emergere la fatica di decidere! per pazienti e familiari.

Alcune considerazioni conclusive: la decisone della strategia di cura non può essere delegata al solo chirurgo. Il ruolo di una squadra multidisciplinare e collaborativa, in cui l’oncologo, l’anatomo-patologo, il radioterapista e il radiologo giocano un ruolo importante insieme al chirurgo, deve essere tenuto nella massima considerazione. Diversi centri oggi parlano di approccio multidisciplinare, termine utilizzato più in una prospettiva marketing che di pratica clinica; a tale riguardo conviene verificare la programmazione di riunioni settimanali e la produzione di verbali di queste riunioni.

La presenza di squadre multidisciplinari trova qualche riscontro nei centri ad alto volume, si pone quindi il problema di come venga gestita la cura dei pazienti dei centri periferici. Il suggerimento in questo caso è di avvalersi della seconda opinione di medici di un centro ad alto volume che possibilmente abbiano dei rapporti di collaborazione stabili con il centro periferico. L’ego di alcuni medici può essere un ostacolo importante all’attuazione di questa pratica.

Vale infine la pena sottolineare che mentre solo il 15-20% dei pazienti attualmente affronta l’intervento chirurgico, la quasi totalità dei pazienti si sottopone alle cure chemioterapiche gestite dall’oncologo, che diventa il riferimento principale nel corso delle cure della malattia, anche dei pazienti operati.

Maurizio mariani - tumorepancreas.com

8 anni vissuti ‘razionalmente’

Maurizio Mariani è un ingegnere, manager in pensione, che ha dovuto affrontare situazioni non semplici nella sua vita professionale. Dovendosi confrontare con una diagnosi di tumore al pancreas ha saputo gestire la complessità di questa importante sfida con un approccio fatto di un inestricabile intreccio di razionalità e fede religiosa che caratterizzano la sua vita.

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas 

Ho iniziato a soffrire di colon irritabile all’età di 18 anni quando ancora ero studente universitario. Nel 2009 ho iniziato ad avere la neutropenia con valori dei neutrofili molto bassi. A seguito di ciò ho iniziato a controllare con frequenza i valori dell’emocromo presso l’ospedale San Gerardo di Monza. Nel 2010 visto il perdurare dei valori bassi dei neutrofili sono stato sottoposto a prelievo del midollo osseo. Il risultato è stato negativo. Nel marzo 2011 mentre ero all’estero per lavoro, ho avvertito un dolore continuo, non forte, nella zona tra colon trasverso e stomaco. Rientrato a Milano, su consiglio del medico di base mi sono sottoposto ad ecografia addominale dalla quale è risultata la presenza di una ciste alla testa del pancreas. Successivamente il nedico ha consigliato una ecoendoscopia che ho effettuato al San Raffaele di Milano.

Qual’è stata la diagnosi 

La diagnosi è stata di adenoarcinoma duttale pancreatico alla testa del pancreas al 2° stadio. Non si è mai preparati a ricevere simili notizie e da quel momento ho iniziato a consultare in internet quanto c’era disponibile riguardo alla malattia che era entrata a far parte della mia vita. Le statistiche non erano per nulla incoraggianti; sentivo crescere in me ansia e paura, tanto da chiedere di poter essere operato al più presto anche in regime di solvenza. Ho atteso poco più di un mese prima di essere sottoposto all’intervento e ricordo la preoccupazione che ha caratterizzato quel periodo insieme alle difficoltà a digerire che aumentavano di giorno in giorno.

Come ti è stata comunicata la diagnosi 

Il giorno stesso in cui ho eseguito l’ecoendoscopia, il dott R. Castoldi, chirurgo, mi ha comunicato con notevole tatto la diagnosi ma con altrettanta determinazione mi indicava come unica soluzione possibile quella di essere sottoposto all’operazione di rimozione della testa del pancreas, intervento noto sotto il nome di Duodenocefalopancreasectomia. Ricordo che mi ha mostrato con un disegno, che ancora conservo, in cosa consisteva l’operazione chirurgica e che la durata prevista sarebbe stata di ca 6 ore. A quel punto ero più rassegnato che spaventato e desideravo solo che arrivasse quanto prima il giorno dell’intervento. Dal momento della diagnosi, la mia famiglia mi ha sempre sostenuto, incoraggiato e insieme ci siamo affidati a Dio, nel quale tutti noi crediamo. Ho avuto anche il sostegno delle preghiere da parte della comunità Cristiana Evangelica di Brugherio di cui facciamo parte. Ricordo anche un momento per me significativo; quando prima dell’intervento ho salutato i miei collaboratori e lasciando il mio ufficio mi sono chiesto con grande tristezza nel cuore se ci avessi più fatto ritorno.

Qual’è stato il percorso di cura 

A Giugno 2011 sono stato operato. Il decorso operatorio, a parte qualche dolore alla schiena , è stato regolare e sono tornato a casa dopo 10 giorni. Pur sapendo che avrei dovuto affrontare chemioterapia e radioterapia, ero più tranquillo per aver superato lo scoglio dell’operazione. Ho dovuto adeguare il mio stile di vita e in particolare l’alimentazione alla nuova situazione.
Nel mese di Agosto ho avuto il primo incontro con l’oncologo. Ho iniziato la chemioterapia a base di Capecitabina per 3 mesi e non ho avuto particolari effetti indesiderati. A Settembre poi ho realizzato il mio grande desiderio: ritornare nuovamente in Sardegna e rivedere il mare di Chia. In seguito mi sono sottoposto ad un’altra TAC programmata dalla quale è risultata una nuova piccola massa di qualche mm di grandezza. Questo significava che la malattia si stava ripresentando e che il primo ciclo di chemioterapia non aveva prodotto gli effetti desiderati. Ho iniziato quindi un nuovo ciclo di chemioterapia di 6 infusioni di Gemcitabina a basso dosaggio per il permanere di valori bassi dei neutrofili e globuli bianchi. A Dicembre infine, ho iniziato la radioterapia ed ho effettuato 15 applicazioni. Durante questo questo periodo di cura ho continuato a lavorare. Da allora i follow up sono risultati negativi.

Maurizio Mariani - PRESENA 2017 - tumorepancreas.com

Oggi a distanza di poco più di 8 anni cosa ci puoi dire 

Ringrazio Dio per l’aiuto che mi ha dato e mi dà ogni giorno ed il team dei medici del S. Raffaele che mi sta seguendo. Dalla mia esperienza personale, voglio sottolineare quanto sia importante il rapporto che si viene a creare tra il paziente oncologico e il suo medico di riferimento. Credo sia fondamentale che si instauri una comunicazione costante, realistica ma allo stesso tempo rassicurante, tra oncologo e paziente. Il mio stato di salute attuale, compatibilmente con la patologia e il percorso clinico effettuato, è buono. Permangono episodi febbrili della durata di una giornata con frequenza ogni tre settimane che si sono manifestati negli ultimi mesi. Conduco uno stile di vita quasi normale e sto molto attento all’alimentazione in termini quantitativi e qualitativi. Nei primi anni i controlli erano molto ravvicinati, ora li effettuo a distanza di un anno.

Chirurgia

Chirurgia del tumore al pancreas – Dati 2017 sul volume degli interventi

Premessa

Anche quest’anno l’AGENAS, Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali,  http://www.agenas.it, ha pubblicato, con notevole ritardo, i dati 2017 dei volumi degli interventi di resezione del cancro al pancreas. I dati sono organizzati per ospedale e generati sulla base delle SDO, Schede Dimissioni Ospedale, che utilizzano un codice identificativo specifico per gli interventi di resezione del cancro del pancreas.

Premessa

I dati sul numero di interventi di resezione del tumore al pancreas sono gli unici disponibili sulla chirurgia. Non abbiamo dati disponibili sul numero di recidive dopo l’intervento a:

  • 3 mesi
  • 6 mesi
  • 12 mesi

o sulla mortalità:

  • intraospedaliera
  • a 3 mesi dall’intervento
  • a 1 anno dall’intervento.

La conoscenza di questi parametri meglio definirebbe, non solo la qualità della chirurgia, ma la qualità del processo decisionale che ha portato alla scelta di eseguire l’intervento. In altre parole decidere per l’intervento chirurgico e avere una recidiva entro l’anno o la perdita del paziente ad un anno dell’intervento crea dei legittimi dubbi sulla validità della scelta di andare all’intervento.

Tutto ciò solo per ribadire che il numero degli interventi da solo non definisce la qualità delle cure offerta da una struttura ospedaliera. Va altresì menzionato che ci sono diversi studi a livello internazionale che indicano come nelle strutture che operano in alti volumi sia più probabile, ma non garantito, trovare una squadra medica qualificata a fornire un servizio adeguato per la cura di una patologia complessa come il tumore al pancreas. Un recentissimo articolo del Giugno 2019 apparso sulla rivista JAMA, Biomarker Needed to Advance Treatment Decisions for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, evidenzia come la mancanza di biomarcatori per il tumore del pancreas vada a detrimento della qualità della decisione di esecuzione o meno dell’intervento chirurgico.

Sottolineiamo che ad oggi non sono disponibili dati pubblici e verificati su altre discipline: oncologia, radiologia, radioterapia, ecoendoscopia, … .

I dati del 2017

I dati del 2017 confermano alcuni trend dei precedenti due anni. I due centri ad altissimo volume, Policlinico di Verona e San Raffaele, insieme all’AOU di Pisa crescono in termini di volumi in maniera significativa, in particolare il centro di Verona Borgo Roma. Calano leggermente la Casa di Cura Pederzoli, l’Humanitas di Rozzano, le Molinette di Torino, il Gemelli di Roma e l‘Azienda Ospedaliera di Padova; un calo più più marcato per il S. Orsola di Bologna. Nella tabella allegata le variazioni per numero di interventi tra il 2016 e il 2017 sono evidenziate in verde per i dati in crescita mentre in rosso per quelli in calo.

Tabella dati resezioni tumore al pancreas 2017 e confronto con il 2016

Infine questi dati vanno sempre interpretati: in alcuni ospedali vedi Gemelli di Roma e Molinette di Torino, ci sono più squadre chirurgiche che operano sul pancreas all’interno dello stesso centro. In altre parole non esiste una gestione unitaria e coordinata della chirurgia nella cura del tumore del pancreas. Questo genere di situazione generalmente va a detrimento della qualità del servizio reso ai pazienti ed è un’informazione importante spesso trascurata quando vengono presentati dati sui di volumi di interventi.

Cura del tumore al pancreas nel Centro Sud: un problema che persiste

I dati del 2017 ci mostrano che non c’è stato un deciso cambio di tendenza rispetto al 2016 nel Centro Sud: importanti regioni come Campania, Sicilia e Puglia poco hanno fatto per migliorare la situazione. Sebbene qui si parli di dati del 2017 segnaliamo l’acquisizione da parte del Gemelli di Roma alla fine del 2018 di importanti competenze oncologiche sul tumore al pancreas. Contemporaneamente è stata annunciata la creazione di una Pancreas Unit, circostanza che potenzialmente può rappresentare un primo segnale di svolta. Si ribadisce però che ci vogliono tempo e fatti per passare da un annuncio ad una pratica quotidiana di modalità di lavoro multidisciplinare.

Il persistere di una situazione insoddisfacente al Centro Sud è dovuto ad una serie di fattori:

  • mancanza di una volontà politica a livello regionale, la sanità dipende dalle Regioni, nell’individuare un numero ristretto di centri in cui accorpare gli interventi di chirurgia pancreatica e, in generale, le cure del tumore del pancreas
  • piccole lotte di potere tra le varie specializzazioni coinvolte nella cura del tumore del pancreas che impediscono la creazione di squadre mediche multidisciplinari
  • chirurghi che continuano a fare pochissimi interventi di chirurgia pancreatica all’anno. Ciò è legittimo dal punto di vista legale ma inopportuno dal punto dei visti dei risultati per i pazienti visti i risultati di mortalità di questi centri a basso e bassissimo volume.

Alcune considerazioni finali

Va detto che il problema degli interventi occasionali di resezione del tumore del pancreas è un problema globale, non limitato al Centro Sud.  Perché è un problema rilevante? Bisogna sapere che nei centri ad alto volume si ha una mortalità tra il 2 e il 3% mentre nei centri a basso volume siamo sopra l’11%, vedi l’articolo “Overuse of surgery in patients with pancreatic cancer. A nationwide analysis in Italy”  di Gianpaolo Balzano et alt.. Come è mai possibile che tutto ciò avvenga? Sembrerà assurdo ma è anche una questione di ego. La chirurgia pancreatica è tra le più complesse e difficili e per un chirurgo è una sfida tra le più  avvincenti. I dati della mortalità intraoperatoria ci mostrano a molti chirurghi poco importa che il loro agire vada a scapito della qualità del risultato e della vita dei pazienti. Se qualcuno pensasse che questo sia un problema trascurabile conviene dare uno sguardo ai seguenti numeri di interventi al tumore dal pancreas relativamente al 2017:

  • n° ospedali che eseguono 1, UNO, intervento all’anno: 71
  • n° ospedali che eseguono 2, DUE, interventi all’anno:  32
  • n° ospedali che eseguono 3, TRE, interventi all’anno:   21

123 ospedali che fanno da 3 a 1 intervento all’anno per un totale di 215 interventi di resezioni del tumore al pancreas!

230 ospedali che fanno al massimo 10 interventi all’anno, meno di uno al mese, per un totale di 593 interventi.

Numeri imbarazzanti e contradditori per la sanità italiana. Da un lato ci sono i pazienti fortunati che possono accedere gratuitamente a centri di eccellenza di livello internazionale; dall’altro pazienti, per lo più ignari, che vengono presi in carico da strutture ospedaliere a cui dovrebbe essere vietato di eseguire interventi di chirurgia pancreatica.

Come già notato in passato  vale la pena ripetere che la chirurgia è utilizzata solo in una percentuale ridotta dei pazienti diagnosticati con un tumore al pancreas, si parla di percentuasli tra il 15% e il 20%. Tutti i pazienti invece si confrontano con le cure oncologiche. Nella cultura corrente il primo medico a cui si chiede un parere per una cura è il chirurgo; sarebbe invece opportuno andare alla ricerca di un centro con una  squadra multidisciplinare, http://bit.ly/2D2Hxe7, il miglior viatico per un buon percorso di cura.

Test genomici e tumore del pancreas

Negli ultimi mesi c’è stata un’ampia serie di interventi sul tema medicina di precisione, test genomici e tumore del pancreas. In questo articolo attraverso quattro brevi video vengono proposti i punti di vista di alcuni medici di riferimento da tre centri di eccellenza: Michele Milella, Verona Borgo Roma, Michele Reni, S. Raffaele, Claudio Doglioni, S. Raffaele e Lorenza Rimassa, Humanitas, sull’utilità dei test genomici per la cura del tumore del pancreas. Si fa notare che questi test sono costosi , non rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale e quindi a totale carico dei pazienti.  Quest’ultimo fatto deve essere valutato in relazione alla non provata efficacia dei test in questione.

Introduzione

L’idea di base che crea interesse tra ricercatori, medici, aziende di biotecnologie e investitori è molto semplice. Si parte da un prelievo di tessuto tumorale o da un prelievo di sangue, si esegue un sequenziamento del materiale biologico disponibile e si rilevano le mutazioni genetiche presenti (per una breve introduzione alle mutazioni si può fare riferimento all’articolo di Daniele Maiolo: http://bit.ly/2RkP7rm). Sulla base dei risultati del test vengono proposti al medico, tipicamente l’oncologo, una lista di protocolli approvati o sperimentazioni cliniche in corso tra cui scegliere il percorso di cura. Idea molto suggestiva che colpisce l’immaginario di pazienti e familiari alla ricerca di una qualche forma di cura per una patologia dal gran impatto non solo clinico ma anche emotivo. Purtroppo quello che emerge dalla visione dei video è una realtà differente.


Il test di Foundation One® e il tumore del pancreas

Nel primo video il dott. Michele Reni, oncologo specializzato sul tumore del pancreas del S. Raffaele, e la dott.ssa Silvia Carrara, gastroenterologa ed econdoscopista dell’Humanitas, rispondono alla domanda di una paziente che aveva aveva effettuato il test di Foundation One®, Roche, e chiedeva lumi sulla efficacia del test. Le risposte dei due medici lasciano pochi dubbi sulla possibilità di utilizzare i risultati del test in questione nella pratica clinica attuale. Illuminante la metafora dell’autobus utilizzata per descrivere i differenti tipi di mutazione, driver mutation e passenger mutation.

Test genomici e farmaci off-label

Nel secondo video la dott.ssa Lorenza Rimassa, oncologa dell’Humanitas, risponde alla domanda relativa ai test genomici illustrando perché gli attuali test non forniscano particolare valore nella pratica clinica. Molto utile la definizione del quadro di riferimento per comprendere cosa siano e come possano essere utilizzati i farmaci cosiddetti off-label, ovvero farmaci non previsti nel prontuario autorizzato in Italia da parte dell’AIFA, Agenzia Italiana per il Farmaco.

Biologia molecolare del tumore del pancreas e test genomici

Nel terzo video il prof. Claudio Doglioni, anatomo patologo del S. Raffaele, descrive le caratteristiche genetiche del tumore del pancreas e le ragioni per cui i test attualmente sul mercato non sono utili dal punto di vista delle cure. Interessante l’osservazione del conflitto di interesse per le aziende farmaceutiche che producono farmaci e possiedono anche aziende che forniscono strumenti diagnostici quali i test genomici.


Medicina di precisione e nuove prospettive di ricerca

Nel quarto video (di qualità non buona, video ripreso da un iPad lontano dai microfoni) il prof. Michele Milella, oncologo dell’ospedale Verona Borgo Roma, conferma lo scarso valore dei test genomici nella pratica clinica attuale del tumore del pancreas e auspica un maggiore impegno nella ricerca in questo campo. A tale riguardo Milella esprime i suoi dubbi sull’approccio corrente che indirizza il paradigma di riferimento nella ricerca della medicina di precisione richiamando alla necessità di una ricerca più ‘tignosa’, in altre parole più focalizzata.

Considerazioni finali

Le opinioni espresse nei 4 video convergono tutte sulla attuale non utilizzabilità clinica dei test genomici per la cura del tumore del pancreas.

Poiché ci sono medici, fra l’altro anche non oncologi o anatomo patologi, che consigliano questi costosi test fuori da sperimentazioni cliniche suggeriamo a pazienti e familiari di valutare una seconda opinione sull’argomento al fine di fare scelte consapevoli e per non crearsi aspettative che poi nella pratica clinica si rivelino effimere.

Si consiglia di richiedere una seconda opinione anche nel caso vengano consigliati farmaci off-label da comperare attraverso canali non ufficiali semplicemente perché non c’è nessuna ragionevole garanzia di efficacia di questi farmaci.

Genetica e tumore del pancreas

Che caos le mutazioni!

Guardare le cellule tumorali al microscopio è una cosa che trovo molto emozionante. Ogni volta ci si imbatte in qualcosa di nuovo: cellule dalla forma più svariata, cellule in divisione, alcune mimano anche organi umani, spesso si vedono dei cuori. Mi piace colorarle ed andare a vedere cosa succede al loro interno. Dietro tutto ciò che ha quasi del romantico, in realtà si celano i meccanismi che sono alla base dello sviluppo dei tumori. Proviamo a capirne un po’ di più.

Un po’ di genetica

Immaginiamo che il DNA sia formato da costruzioni tipo i lego con diverso colore e forma. Le quattro basi azotate che lo formano CGTA sono di colore blu, giallo, rosso e verde. Queste basi si incastrano tra loro proprio come delle costruzioni e in particolare la base C risulta complementare alla G e la base T è complementare alla A, proprio come nella figura riportata. Quando il DNA viene copiato e replicato per poi essere passato alle cellule figlie, ciascuno dei due filamenti che lo compongono funge da stampo per uno nuovo filamento. Ma cosa succede se qualcosa va storto in questo processo di copiatura e si inseriscono degli errori? Si creano delle mutazioni che andiamo ad analizzare un po’ più in dettaglio.

Quando pensiamo alle mutazioni del DNA che caratterizzano il processo di trasformazione cellulare generando il tumore tendiamo spesso a pensare a loro come piccole variazioni della normale sequenza del DNA, le cosiddette mutazioni puntiformi. Ad esempio in figura la mutazione di una C (Citosina) in T (Timina) genera un cambiamento del DNA che verrà propagato alle cellule figlie. Questi mutazioni puntiformi possono sia essere deleterie sia silenti e, in quest’ultimo caso, non provocare un cambiamento del normale funzionamento cellulare.

Struttura DNA e mutazioni puntiformi

Alcune di queste vengono definite VUS, ossia variabile di significato incerto, solo perché non sono ancora state caratterizzate e quindi non se ne conosce la funzione biologica. Non siamo quindi sicuri che una loro mutazione possa essere definita deleteria e quindi assecondare la crescita tumorale.

Oltre a queste mutazioni, nelle cellule tumorali si trovano spesso grosse alterazioni del DNA, come aumento di copie di alcuni geni o delezioni e formazioni di cromosomi (il DNA è infatti condensato in strutture chiamate cromosomi presenti in coppia) dalla forma inconsueta. Proviamo a spiegare: il DNA viene ammassato nei cromosomi proprio come si fa con il filo di lana che viene ammatassato nel gomitolo. I cromosomi sono dei veri e propri gomitoli di DNA. Ciascun cromosoma è presente in coppia di forma e struttura simile (tranne il cromosoma Y) per un totale di 23 coppie.

L’insieme dei cromosomi di una cellula definisce ciò che viene chiamato cariotipo. Il cariotipo di una data specie è estremamente stabile ed è importante per la sua preservazione.

È possibile fare delle analisi che permettono di visualizzare e classificare i cromosomi sulla base della loro forma e dimensione e colorare ciascun cromosoma con dei traccianti specifici. Proviamo ad analizzare i cromosomi di una cellula normale, immagine A a sinistra, e una mutata, immagine B a destra. Qui ciascuna coppia di cromosomi è designata da un numero e contraddistinta da un colore.

Salta subito all’occhio la variabilità di colore dei cromosomi tumorali per la presenza di alcune sequenze di DNA che sono saltate da un cromosoma ad un altro. Ci sono poi molti cromosomi in soprannumero: ad esempio abbiamo quattro cromosomi rossi, numero 5 dell’immagine B, nelle cellule tumorali invece che i classici 2 presenti nelle cellule normali, immagine A.

Variazioni numero e struttura dei cromosomi
Varizioni struttura e numero dei cromosomi

Questo grande rimaneggiamento del materiale genetico fa sì che la cellula cominci a comportarsi in maniera diversa da ciò che è sua consuetudine e impedisce la normale trasmissione delle informazioni genetiche alle cellule figlie, generando l’alta eterogeneità che contraddistingue le cellule tumorali. Ciò è dovuto al fatto che la cellula non riesce più a distinguere, contare, separare e donare a ciascuna cellula figlia uno dei cromosomi che forma ciascuna coppia. Si innesca un vero e proprio effetto domino: partendo da una cellula con DNA danneggiato irrimediabilmente si ottengono due cellule con DNA danneggiato ma diverse fra loro propagando ad ogni divisione cellulare sempre più errori alle cellule figlie.

Ed è qui che risiede questa variabilità di struttura e di comportamento delle cellule in divisione che spesso mi incantano quando sono dietro l’oculare del microscopio. Paradossalmente un fenomeno affascinante è allo stesso tempo unico e pericoloso.

La complessità delle mutazioni del tumore al pancreas

Diamo ora un’occhiata alle cellule del tumore al pancreas: queste sono sfortunatamente caratterizzate da mutazioni puntiformi, amplificazioni di geni e da grandi rimaneggiamenti dei cromosomi. La genomica, lo studio del DNA contenuto in una cellula, del tumore al pancreas è molto complessa e rende conto del fatto che il DNA delle cellule del tumore al pancreas è molto eterogeneo e, ad eccezione di quattro geni che sono mutati in maniera ricorrente, KRAS, TP53, SMAD4 e CDKN2A, gli altri geni sono mutati meno frequentemente; in gergo tecnico si parla di mutazioni a bassa prevalenza. Purtroppo per questi geni mutati ricorrentemente, ad oggi, non esistono farmaci ad hoc, le cosiddette terapie mirate. Delle altre mutazioni presenti in questi tumori, non essendo molto frequenti, è difficile capire la reale importanza e l’impatto che possono avere nel processo di trasformazione cellulare. Potrebbero essere semplicemente delle mutazioni passeggere autostoppiste che hanno chiesto un passaggio alle mutazioni conducenti che inducono la crescita tumorale. O al contrario potrebbero avere un ruolo reale.

Cosa vuol dire tutto ciò? Che come un auto che continua a camminare nel momento in cui il conducente è alla guida anche nell’eventualità che l’autostoppista decida di abbandonarla, anche il tumore continua a crescere se vengono bloccate con farmaci specifici solo le mutazioni passeggere.

Presente, futuro e qualche considerazione finale

E’ tutta una strada in salita? Se si guardano i progressi che sono stati fatti per altre patologie tumorali dove la buona ricerca ha portato risultati inimmaginabili fino a pochi anni fa si può guardare al futuro con ottimismo.


Tuttavia desistere dai continui proclami di nuove cure che spesso affollano le bacheche dei social network o le prime pagine di giornali con fonti poco affidabili rappresenta sempre un buon principio di precauzione. Spesso in questi casi l’ottimismo è accompagnato da una buona dose di illusione e cattiva pratica che più che portare avanzamenti genera solo illusioni in pazienti o famigliari con tante aspettative.

Laguna Colorada, Bolivia, 2018

Viaggiando si cura il corpo e lo spirito

Linda Pisicchio è una trentaduenne che poco meno di 4 anni fa ha scoperto di avere un tumore alla testa del pancreas. Il suo è un caso emblematico di come si possa convivere con un tumore metastatico al pancreas per un periodo così lungo. La sua storia, come altre presentate sulle nostre pagine, è un intreccio inestricabile di  una fortissima determinazione e qualità della persona, della peculiarità biologica del  suo tumore e dell’alta professionalità della squadra medica che l’ha presa in cura. Questo caso si presta a riflessioni e considerazioni sul percorso terapeutico e apre un piccolissimo spiraglio di speranza per la cura del tumore metastatico ove la biologia del tumore lo consenta.

Come hai scoperto di avere un tumore al pancreas

Sul finire del 2014 ho cominciato ad avvertire problemi di digestione e dolori allo stomaco. Ho fatto gli esami del sangue che sebbene avessero qualche valore leggermente fuori dallo standard  non destavano particolare preoccupazione. Nel Maggio 2015 ho fatto una ecografia all’addome e non è venuto fuori niente, a questo punto il medico di base nell’incertezza mi ha prescritto una visita dal gastroenterologo che ha deciso  per una TAC all’addome. Il dubbio del medico base ha innescato un processo che mi ha portato a scoprire la malattia. Inizio Giugno 2015 visti i tempi lunghi di prenotazione del Sistema Sanitario Nazionale  ho deciso di fare la TAC in una struttura privata. Immediatamente dopo la TAC continuavo a star male con dolori lancinanti all’addome per cui la mattina in cui ho ritirato il referto della TAC mi sono fatta accompagnare direttamente da mia madre in pronto soccorso dell’ospedale di Borgomanero. Lì ho mostrato al medico di turno il referto della TAC la cui comprensione onestamente non mi era stata immediatamente chiara

Machu Picchu, Perù, 2018 e Montagnette Sette Colori, Peù, 2018

Qual è stata la diagnosi

Il medico di turno nel Pronto Soccorso  dopo la visita e la lettura della TAC ha cominciato a parlare di centro oncologico di riferimento senza che io avessi una esatta comprensione di quello che dicesse. Il medico ha capito dall’espressione della mi faccia che ero persa e  mi ha spiegato che verosimilmente c’era una lesione tumorale alla testa del pancreas con numerose metastasi al fegato e che bisognava cercare un centro specializzato.

Come ti è stata comunicata la diagnosi

Il medico a quel punto si è reso conto dello stato psicologico in cui mi sono venuta a trovare e mi ha chiesto se volevo un bicchiere d’acqua, gli ho risposto di si. Mi ha poi chiesto se c’era qualcuno che mi accompagnava. Ho risposto che c’era mia madre e  il medico ha invitato mia madre nell’ambulatorio e gli ha illustrato la situazione. Subito dopo un’infermiera si è presa cura di noi mentre il medico  telefonava a Torino ad un suo referente il quale ha segnalato il nome del dott. Michele Reni come oncologo. Il medico si è fatto carico di telefonare al S. Raffaele e ha fissato un appuntamento per me nel giro di una settimana. Nel frattempo nel pomeriggio sono comunque andata alla visita già prenotata con il gastroenterologo che aveva prescritto la TAC che ha cercato di rassicurarmi. La successiva visita con l’oncologo che mi era stato suggerito, il dott. Michele Reni, mi ha confermato la diagnosi e mi ha prescritto la biopsia il cui referto definitivo è stato: adenocarcinoma duttale del pancreas, reperti orientativi per primitività pancreatica o biliare. Quindi si trattava di un tumore allo Stadio IV. Il valore della CA 19.9 era di 815.

Machu Picchu, Perù, 2016

Qual è stato il percorso di cura

A Luglio 2015 ho cominciato il primo ciclo di chemio con Abraxane e Gemcitabina. Inizialmente era previsto durare 6 cicli, 3 infusioni per ciclo. In questo periodo ho misurato il CA 19.9 mensilmente e ho eseguito il controllo TAC ogni due mesi. Dopo due mesi la prima TAC ha evidenziato una regressione della massa tumorale e un forte abbassamento del CA 19.9 da 815 a 91. Dopo il terzo mese di chemio il CA 19.9 era ulteriormente sceso a 31 per stabilizzarsi nei mesi successivi su questo valore. La TAC di controllo al sesto mese ha mostrato un’ulteriore risposta alla cura in corso e per questo motivo, anche in virtù della buona tolleranza che mostravo, l’oncologo ha deciso di continuare con lo stesso protocollo con dosi ridotte al 60%. In definitiva invece dei canonici 6 cicli per sei mesi ne ho fatti 8 per 8 mesi, concludendo questo primo giro di chemio a Febbraio 2016. L’effetto collaterale meno piacevole è stato la perdita dei capelli, più difficile da sopportare rispetto alle nausee o qualche conato di vomito. Nel frattempo ho continuato ad effettuare TAC di controllo ogni 2 mesi insieme al controllo del valore del CA 19.9.

Settembre  2016 si è manifestata una ripresa della malattia che aveva dato i suoi primi segnali con dei dolori addominali sul finire dell’estate  2016 e con un innalzamento del valore del CA 19.9 a 51. Ripresa di malattia confermata da una TAC ragione per cui l’oncologo ha deciso per un ulteriore giro  di Abraxane più Gemcitabina durato questa volte 6 cicli e terminato a Febbraio 2017. Il marcatore CA 19.9 si è normalizzato dopo 2 cicli e la TAC dopo 3 mesi ha mostrato una risposta parziale mantenuta anche al successivo controllo a 6 mesi. Visto l’andamento del marcatore l’oncologo ha deciso per TAC di controllo a 3 mesi anziché 2. Anche in questo caso fortunatamente il mio corpo ha sopportato bene la chemio.

Maggio 2017 è stato deciso di di inserire una protesi endobiliare perché è comparso un ittero, il CA19.9 nel frattempo era salito a 80 e la TAC evidenziava una progressione locale al pancreas e al fegato. Per questo motivo, dopo l’endoprotesi, ho di nuovo ripreso con il protocollo Abraxane più Gemcitabina.

A Giugno 2017  a causa dell’innalzamento dei valori del CA 19.9 e della presenza di due lesioni eptiche ho iniziato un ulteriore giro di chemio di 5 cicli utilizzando sempre il protocollo  Abraxane più Gemcitabina. Fortunatamente ho ancora risposto alla cura perché i valori del CA 19.9 sono scesi da 48 a 39, 28, 22 e 22. A questo punto l’oncologo, il dott. Michele Reni, e il reponsabile della radioterapia, dott. Paolo Passoni, immediatamente dopo la fine della chemio hanno deciso per un ciclo di radioterapia di due settimane accompagnato dall’assunzione di Capectabina, il tutto concluso a metà Novembre 2017

inizio Luglio 2018 è stato deciso per un piccolo intervento di pulizia della protesi endobiliare perché i dati di laboratorio evidenziavano una colangite in relazione ad aumento degli indici di sofferenza biliare: gammaGT e fosfatasi alcalina.

fine Luglio 2018 a causa della ricomparsa di metastasi al fegato l’oncologo insieme al radioterapista hanno deciso di effettuare 5 sedute di radioterapia che hanno sortito un ottimo effetto. Alla TAC di controllo entrambe le lesioni hanno risposto alla radioterapia.

L’ultima PET del Novembre 2018 ha mostrato che le metastasi al fegato sono sparite. Mi sono meritata un bel pianto liberatorio, che diamine!, seguito da una settimana di festeggiamenti.

Salar de Uyuni, Bolivia, 2018

Alcune considerazioni. L’autorizzazione all’utilizzo dell’Abraxane da parte dell’AIFA non contempla l’utilizzo del farmaco dopo averlo interrotto per un periodo prolungato. L’oncologo, il dott. Reni, nella convinzione che il mio tumore non avesse sviluppato resistenza al protocollo Gemcitabina più Abraxane ha richiesto questo ultimo farmaco in forma gratuita alla casa farmaceutica che lo produce per il suo utilizzo nei due trattamenti successivi al primo. I risultati gli hanno dato ragione e gliene sono grata. Seconda notazione. Si parla spesso di team multidisciplinare, posso solo dire che nel mio caso la collaborazione tra oncologo, radioterapista e radiologo, soprattutto nella fase della gestione delle metastasi al fegato, è stata fondamentale.

Oggi a distanza di quattro anni dai primi sintomi cosa ci puoi dire

Ovviamente una diagnosi di tumore al pancreas non può non aver un impatto però ho cercato di conviverci continuando a lavorare e facendo le attività che più mi gratificano, una fra tutte: viaggiare. Mentre concludevo un ciclo di chemio, senza dire niente all’oncologo, ho prenotato un viaggio in Brasile sperando che i valori ematici non facessero slittare l’ultima seduta che ho poi fatto regolarmente, così son partita per il Brasile. Al ritorno ho raccontato un po’ timorosa  all’oncologo del viaggio; invece è stato molto contento della notizia e ne ha parlato in termini positivi con altri pazienti per spronarli a impegnarsi in attività positive. Quello è stato il primo viaggio a cui è seguito un viaggio in Marocco, due in Perù, uno in Cina, uno in Sud Africa e uno in Bolivia.

Mi ritengo fortunata perché oltre ad aver avuto la buona sorte di una biologia del tumore che ha risposto ai farmaci sono stata aiutata in maniera decisiva nelle scelte terapeutiche da una squadra di medici, includendo anche il medico di base, che ha saputo cogliere le opportunità di cure a disposizione in funzione dello stato della mia malattia. 

Poi ho avuto e ho un grande supporto da parte di tutta la mia famiglia arricchito dall’affetto e dalla vicinanza del mio gruppo di amici, tra tutti la mia insostituibile e dolcissima amica Regina. 

Muraglia cinese e Shanghai, Cina, 2018

A fronte di tante storie negative sul comportamento dei datori di lavoro la mia è un’esperienza positiva  perché in tutte le situazioni di bisogno sono stata aiutata dai miei colleghi e dai miei superiori. 

Adesso sto pianificando il prossimo viaggio per il Nepal.

Capo di Buona Speranza
Capo Buona Speranza, Sud Africa

Video della Giornata Mondiale del Tumore del Pancreas 2018

Il 15 Novembre  a Rozzano presso il Centro Congressi Humanitas si è svolto il  3° Incontro Pazienti Medici. L’evento è stato organizzato dall’associazione pazienti Codice Viola, codiceviola.org, e dall’Humanitas Cancer Center. Dopo l’introduzione all’evento, come da tradizione,  il primo video in sequenza è quello che raccoglie le testimonianze dei pazienti, a ribadire il ruolo chiave che questi hanno nell’ideazione della giornata. Anche quest’anno lo stile dell’evento è stato volutamente informale, senza titoli e senza slide, con l’intento dichiarato di abbattere quelle barriere che spesso viviamo tra pazienti e medici nelle visite negli ambulatori o negli ospedali.

Introduzione

Durante la breve introduzione all’evento da parte di  Alessandro Zerbi, Humanitas, e di Piero Rivizzigno, Codice Viola, sono state presentate finalità e agenda della giornata ma anche lo spirito di collaborazione paritetico  tra comunità di pazienti e medici nella preparazione dell’evento che si è poi caratterizzato da una atmosfera carica di una forte partecipazione emotiva.

Le testimonianze dei pazienti

Le testimonianze dei pazienti, come ormai accade sin dalla prima edizione degli incontri tra pazienti e medici in occasione della Giornata Mondiale del Tumore del Pancreas, rappresentano uno dei momenti topici dell’evento. Introdotti da Lucio Capurso, medico e al tempo stesso paziente, le tre testimonianze hanno avuto ognuna il proprio carattere distintivo. Cataldo Perri ha raccontato  con una verve incredibile come negli  8 anni che lo separano dalla diagnosi, nonostante alcune ricadute negli ultimi 4, sia riuscito a coniugare al lavoro la sua passione per la musica e per la scrittura. Gianfranco Robino, a 12 anni dalla diagnosi, con il suo approccio tranquillo, quasi distaccato, ha trasmesso la sensazione di una malattia lontana non solo nel tempo ma soprattutto nello spirito. Andrea Spinelli, molto conosciuto nella comunità, con il suo racconto incalzante ci ha fatto scoprire come, lavorando su stesso,  negli ultimi 5 anni abbia messo a punto una nuova forma di medicina di precisione per convivere con tumore non operabile: il cammino, totalizzando fino ad oggi più di 11.ooo km. Si, undicimila!

Il Percorso di Diagnosi e Cura Integrato

Alla sessione moderata da Augusto Vico hanno preso parte Sivia Carrara, ecoendoscopista, Michele Reni, oncologo, e Alessandro Zerbi, chirurgo. La sessione sul Percorso di Diagnosi e Cura Integrato è partita con un confronto sul tema della squadra multidisciplinare e di quale sia l’ideale primo contatto quando si scopre la malattia. Succesivamente si è affrontato il problema della standardizzazione, o meglio della banalizzazione da parte di qualcuno, degli schemi chemioterapici, per passare alla illustrazione di che cosa sia  la metodica d’indagine della ecoendoscopia  e dei suoi vantaggi, per finire con le motivazioni che portano a migliori risultati di cura nei centri multidisciplinari. A questo punto c’è stata l’apertura delle domande dal pubblico che hanno toccato i temi della familiarità, della gestione e della significatività del marcatore CA 19.9, del valore diagnostico del test genomico di Foundation One per il tumore del pancreas, delle statistiche di sopravvivvenza per pazienti resecati, delle cure alternative non supportate da sperimentazioni di Fase III e dell’utilizzo dei fattori di crescita.

Immunoterapia: Cosa Sta Succedendo e Cosa Aspettarsi

La presentazione di Alberto Mantovani, immunologo di fama internazionale, dopo aver descritto brevemente i risultati raggiunti nel miglioramento dell’aspettativa di vita negli ultimi cento anni grazie all’immunologia, ha illustrato i meccanismi che bloccano l’azione del sistema immunitario rispetto alle cellule tumorali. In particolare ha utilizzato la metafora dei poliziotti corrotti per descrivere il comportamento di alcune cellule del sistema immunitario, i macrofagi, che bloccano l’intervento del sistema immunitario allenadosi con le cellule tumorali e creando così delle sorta di  muri biologici che impediscono al sistema immunitario di intervenire. Ha anche detto molto chiaramente che al momento non abbiamo sufficienti dati validati su sperimentazioni immunoterapiche per il tumore del pancreas. Però  alcuni successi importanti in altre patologie tumorali  fanno realisticamente sperare in una accresciuta capacità di comprensione dell’abbattimento  dei muri nei confronti del sistema immunitario e della chemio. Interessante la sua notazione sul valore morale della ricerca.

Genomica e Medicina di Precisione: Miti e Realtà

La sessione è stata moderata da Daniele Maiolo, Codice Viola, ed ha visto la partecipazione di Lorenza Rimassa, oncologa,  di Claudio Doglioni, anatomo-patologo, di Luigi Laghi, gastroenterologo, un esperto in predisposizione ed ereditarietà del cancro e delle pancreatiti. Il confronto su uno degli argomenti tra i più caldi nella comunità dei pazienti e familiari  ha fatto emergere in maniera netta che ad oggi non ci siano evidenze mediche e scientifiche della utilità nella pratica clinica, in ospedale quindi non nei laboratori di ricerca, dei kit diagnostici che permettano di accoppiare ad una o più mutazioni una cura personalizzata.  Tale situazione è determinata dalla presenza di geni mutati presenti nella maggior parte delle cellule tumorali, chiamati kras e tp53,  per cui non esistono farmaci complicata  dall’alta  eterogeneità delle altre mutazioni. I medici intervenuti hanno consigliato i test genetici solo all’interno di studi clinici controllati, che  in questo caso i test devono essere  gratuiti, aggiungendo di diffidare da chi paventa tali test come un supporto alla scelta del percorso di cura perché ad oggi non cisono evidenze scientifiche a supporto di tale tesi. Gli stessi consigli sono validi anche per gli screening genetici utilizzati per valutare l’ereditarietà e l’eventuale predisposizione per lo sviluppo di questo tumore. Il suggerimento è di affidarsi a programmi attivati dall’Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas (AISP) a cui i parenti dei pazienti possono accedere.

La Nutrizione:  la Disciplina Dimentiacata nella Cura del Tumore del Pancreas

Stefano Palazzi ha moderato la sessione in cui hanno partecipato Gabriele Capurso, gastroenterologo oncologico, e Silvia Turri, dietista. Nel corso della discussione è emersa l’importanza della tempestività nell’affrontare gli aspetti nutrizionali. Questi hanno un impatto importante sulla prognosi, sulla qualità della vita, dimensione spesso dimenticata negli studi clinici, e sulla continuità della esecuzione delle cure. Aspetto importante e trascurato il diritto del paziente ad essere sottoposto ad valutazione del proprio stato  nutrizionale  all’inizio delle cure. Interessante l’osservazione di come alcune raccomandazioni di tipo generale sugli stili di vita per diminuire il rischio di contrarre un tumore, ad esempio uso eccessivo di carni rosse, vengano traslate in modo amplificato e improprio nei pazienti oncologici e nei pazienti che hanno superato la malattia. Di particolare rilievo la raccomandazione di assumere gli enzimi pancreatici per migliorare la qualità dell’assorbimento del cibo assunto soprattutto in considerazione della dimostrato miglioramento  della sopravvivenza e della qualità della vita. Gli enzimi come cura! un altro aspetto spesso dimenticato.

I Diritti del Malato Oncologico

Daniela Borgonovo è un grande esempio di come si possono affrontare gli imprevisti nella vita: dalla semplice sostituzione di un relatore che all’ultimo momento non si è potuto presentare, al drammatico confronto con una improvvisa e devastante diagnosi di tumore al pancreas. Alcune sue acute osservazioni. Ad esempio il senso di ‘solitudine consapevole’ in cui si trova il paziente che non solo deve farsi carico di una diagnosi durissima ma deve anche a come debba mediarla anche con l’angoscia delle persone che gli vogliono un bene. Ancora, dovendo poi parlare dei sacrosanti diritti del paziente oncologico, ha anche introdotto l’idea del dovere del paziente di affrontare e convivere con la malattia. Il tutto con un linguaggio diretto e poco prosaico.

Infine una foto di un piccolo gruppo di amici, toccati o direttamente o nei loro affetti da questa patologia, che per la prima si ritrovati tutti insieme in occasione di questo incontro.

Il senso più autentico di che cosa voglia dire spirito di comunità .

Giornata Mondiale Tumore del Pancreas – 15 Novembre 2018